科雷·帕克是一個活潑的七歲女孩，她有著富有感染力的笑容，即興創作自己的歌曲並喜歡大聲分享。兩年前的四月，在她居住的田納西州孟菲斯，科雷放學回家時身上帶著奇怪的瘀傷。她說她撞到了一些東西——也許是桌子——但撞得不夠用力造成深痕。她的母親朗達給他們的兒科醫生打了電話，並預約了當周晚些時候的就診。但第二天早上，科雷醒來時，手臂和前額上出現了新的斑點。當科雷刷牙時，她的牙齦開始出血。
母親和女兒衝到附近的聖裘德兒童研究醫院。那裡的醫生髮現科雷沒有產生足夠的新血細胞，這會導致無法控制的出血、瘀傷和感染。這種疾病被稱為重型獲得性再生障礙性貧血。
這個女孩很快服用了幾種藥物來促進她的血細胞並抵抗感染。聖裘德的醫生還做了一件不尋常的事情：他們測試了科雷的約 230 個基因，這些基因會影響哪些藥物以及什麼劑量對她的身體最有效。某些基因變異會觸發身體非常快速地分解藥物。在這種情況下，即使是高劑量的藥物也可能失效。
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測試表明，由於她特殊的基因，科雷分解伏立康唑（醫生最初開出的一種用於預防真菌感染的藥物）的速度太快了。“她服用了成人劑量，但似乎沒有任何作用，”朗達說。她的女兒尚未感染危險的真菌，但她很脆弱，她的身體將無法抵抗。因此，醫生轉而使用另一種與不同基因產生的體內酶相互作用的藥物。科雷的身體正常處理了該藥物，她仍然沒有感染。
根據基因構成量身定製治療是個性化醫療的未來願景的一部分，在個性化醫療中，所有護理都為個人 DNA 定製。值得注意的是，該願景的一部分——基因藥物匹配，稱為藥物基因組學——已經實現。科雷·帕克從中受益。雖然全人類基因組測序的成本為 1,000 美元，但在聖裘德獲得數百個基因的藥物基因結果，每位患者的成本約為一半。“精準醫療時代已經來臨，”範德比爾特大學醫學中心個性化醫療助理副校長丹·羅登說。“這裡唾手可得的成果是藥物基因組學。”
不幸的是，只有少數醫院採摘了這種成果。保險不承保這些測試，加上醫生對如何處理基因資料感到困惑，阻礙了這些檢查的廣泛使用。
倡導者表示，可悲的結果是，人們正在不必要地生病。例如，據估計，全球人口中有 5% 到 30% 的人具有與科雷相同的麻煩基因變異，並且它會影響人們對多種藥物的反應，而不僅僅是伏立康唑。根據聖裘德和範德比爾特的分析，大約 50% 的住院患者在任何一年內都會服用一種藥物，由於該人的基因構成，該藥物可能會導致嚴重的副作用。範德比爾特大學的一項研究僅檢查了六種藥物，估計藥物基因測試可以消除 52,942 名患者中的約 400 起不良事件。如果對美國人口的六種以上藥物進行測試，避免疾病的數量可能會攀升至數十萬。
盲目用藥
醫生不習慣使用基因來選擇藥物。幾十年來，他們所做的是檢視容易觀察到的因素，例如患者的年齡和體重以及腎臟或肝臟功能。他們還考慮了患者正在服用的其他藥物以及任何個人偏好。
如果臨床醫生考慮基因，那麼他們可以瞭解開具常用止痛藥可待因的情況。通常，人體會產生一種名為 CYP2D6 的酶，將藥物分解成其活性成分嗎啡，從而緩解疼痛。然而，多達 10% 的患者具有產生過少酶的基因變異，因此幾乎沒有可待因轉化為嗎啡。這些人幾乎沒有或沒有得到疼痛的緩解。約 2% 的人口存在相反的問題。他們擁有過多的產生酶的基因複製，導致過度生產。對於他們來說，少量可待因可以很快變成過多的嗎啡，這可能導致致命的過量服用。
這些型別的藥物-基因相互作用解釋了一些長期存在的醫學謎團。早在公元前 510 年，希臘數學家畢達哥拉斯（因幾何課而聞名）就發現，當有些人吃一種特殊的豆類時，他們會患上溶血性貧血，這是一種潛在的致命疾病，其中紅細胞被破壞並從血液中移除。大約 2500 年後，研究人員發現了這種反應發生的原因：這些人遺傳了導致葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 酶產生不足的基因變異。該物質通常可防止紅細胞破壞。同樣的基因變異（可以用今天的基因測試發現）也會使患者容易患上溶血性貧血，如果他們服用目前市場上的幾種藥物，包括拉布立酶，這是一種經常用於白血病患者的藥物。
透過服用不同劑量的藥物或轉向替代品，可以避免許多此類藥物-基因相互作用（包括嚴重的和細微的）。研究人員在 2015 年 10 月的《自然》雜誌上得出結論，有 80 種藥物（受約 24 個基因影響）具有已知的替代療法。
圖片來源：Tami Tolpa
關於藥物和基因的一些近期重大研究里程碑是在聖裘德由藥物科學系主任瑪麗·雷林實現的。聖裘德接診了許多兒科癌症患者，並且由於許多潛在的問題藥物都是化療藥物，醫院擔心這些兒童可能會因基因相互作用而受到傷害。雷林和她的同事進行了多年的小規模藥物-基因測試。然後在 2011 年 5 月，她帶頭努力開始測試所有新的聖裘德患者。
該醫院還比其他醫院擁有一個主要優勢：它不必擔心保險公司為這些基因測試向該機構付款或拒絕索賠並讓患者自己付款。患者護理主要由捐款和贈款支付。由於這種財務確定性，每當新患者開始護理時，聖裘德都會測試血液樣本中 200 多個基因。
到今年 3 月，該醫院已經擁有近 3,000 名患者電子病歷中的資料，這些資料對應於 7 個基因和 23 種藥物，這些基因和藥物已被充分理解並影響其患者。其中一份病歷屬於伊甸·布魯爾，她是一位五歲女孩，去年在該醫院被診斷出患有急性淋巴細胞白血病。幸運的是，她的基因測試結果沒有顯示任何需要醫生改變治療計劃的突變。但他們確實表明她以後生活中可能會遇到其他藥物的問題。其中一種藥物稱為辛伐他汀，用於控制高膽固醇。事實證明，伊甸擁有一種基因的變異形式，稱為SLC01B1，這將阻止她的身體有效處理該藥物。對於尚未完全理解的原因，該問題有時會導致危及生命的肌肉損傷。辛伐他汀是一種常用藥物，但伊甸需要遠離它。
“擁有這種知識令人興奮，”她的母親妮可·布魯爾說。“我們擁有了這個新工具，不僅在我們身在聖裘德期間，而且在她的整個一生中——永遠。”如果聖裘德的醫生試圖開出這種藥物，她的電子病歷上會彈出一個警告框。
公平警告
範德比爾特大學醫學中心是該國少數幾家使用藥物基因組學來幫助患者的機構之一。個性化醫療負責人羅登喜歡講述該中心 2010 年首位受益患者的故事。這位 68 歲的婦女在心臟移植後一直在範德比爾特接受治療，她的醫生插入了一個支架以支撐她的一根血管。然後他試圖開具氯吡格雷，這是一種通常用於預防支架內血栓的藥物。然而，當他在她的電子病歷中輸入藥物名稱時，螢幕上彈出一個警報，指出患者的基因測試表明她對該藥物的代謝不良。該警報是範德比爾特大學當時為試驗藥物基因組學而做出的新努力的一部分。它建議使用另一種藥物普拉格雷，這種藥物不會與這些基因發生衝突。
六年後的今天，範德比爾特大學繼續關注心臟病患者，因為它已經能夠記錄幾種基因對心臟藥物的影響。醫院的一項分析調查了其 9,500 多名患者，發現 91% 的患者至少有一種基因版本，這會促使醫生建議更改劑量或藥物。這些患者的子集——約 5%——擁有兩個基因副本，如果他們以標準劑量服用這些藥物，這將增加他們因血栓引起中風或心臟病發作等疾病的機率。
與聖裘德一樣，由於保險問題，範德比爾特大學主要承擔了這些測試的費用。保險公司表示，他們只會承保部分測試，因為並非所有測試都被明確證明可以改善臨床結果。“由於圍繞其對患者有效性的有限臨床證據，這些測試的承保範圍確實有所不同，”美國健康保險計劃（健康保險行業的全國性行業協會）發言人克萊爾·克魯辛說。
有跡象表明，這種懷疑主義開始軟化。範德比爾特大學官員表示，在過去幾年中，一些保險公司的報銷政策有所發展，並且公司已開始承擔一小部分費用。其他醫院正在關注。在範德比爾特大學開始提供測試幾年後，馬里蘭大學醫學中心也開始提供測試——儘管與範德比爾特大學一樣，通常僅限於心血管疾病患者。該機構已使用聯邦政府的臨床研究資助來支付 600 多名患者的測試費用。但據馬里蘭大學努力的負責人之一安珀·貝特爾希斯稱，馬里蘭大學希望很快轉向向保險公司收費。
儘管如此，全國範圍內提供藥物基因組學測試給特定患者的醫院仍然不到 10 家，包括馬里蘭大學、範德比爾特大學和聖裘德大學。除了報銷之外，更廣泛使用的另一個主要障礙是缺乏處方路線圖。許多醫生在沒有此類測試的時代接受教育，因此他們甚至沒有想到要訂購這些測試。許多醫生可能會發現他們沒有能力理解結果。“您需要的不僅僅是這些原始資訊——您必須構建資訊學工具——決策支援系統，”羅登說。他指出，一位忙碌的醫生需要被告知患者接受了某些變異的基因檢測，檢測結果是什麼，並獲得關於可以做出哪些處方更改的易於理解的指導。
聖裘德的藥劑師致力於提醒醫生注意替代藥物。醫院還製作了關於特定基因變異意義的情況說明書，並將這些說明書提供給任何有檢測結果的患者。
這些測試的準確性是另一個重要問題。當美國食品和藥物管理局 (FDA) 直接向消費者提供基因測試時，已採取措施對其進行監管。例如，在 2013 年，FDA 命令基因測試公司 23andMe 停止提供其旗艦產品個人基因組服務套件。該機構堅持認為，23andMe 未能提供充分的證據證明該產品提供了準確的結果。自從該版本產品退出市場以來，其他產品已轉移以幫助填補這一空白——特別關注藥物基因組學。例如，基因公司 DNA4Life 開始提供一項 249 美元的消費者 DNA 測試，旨在預測藥物反應。但去年 11 月，FDA 向該公司發出了一封措辭嚴厲的信函，稱該公司要麼需要獲得營銷批准才能繼續向消費者銷售，要麼讓該機構相信為什麼應該豁免它。FDA 表示，它無法對目前與該公司的討論發表評論。然而，總的來說，它堅持認為它正在密切審查這些測試，因為人們可能會被詐騙，或者更糟的是，被告知可能傷害他們的不正確資訊。
FDA 不監控的是醫院內測試，例如聖裘德的測試。在 1970 年代，當首次制定醫院開發的測試法規時，此類診斷探針相對簡單，並且在聯邦認證的實驗室開發測試似乎足夠了。現在，由於涉及複雜的基因，並且測試使用得越來越頻繁，FDA 已提議加強其監督。然而，到目前為止，它還沒有將變更付諸行動的時間表。
情況可能像保險接受度一樣正在緩慢變化。目前，雷林正在共同指導一個研究小組（由美國國立衛生研究院的資金支援），以仔細記錄透過新研究鞏固的任何新的藥物-基因關係。有了這些資訊，科學家們就設定了通常應測試哪些基因的標準，並闡明應根據測試結果做出哪些處方更改。他們制定的標準旨在提供給其他醫院的其他實驗室。
隨著越來越多的此類測試完成並顯示出患者的益處，專家們希望障礙和阻力將會縮小並最終消失。雷林認為，當更多醫生了解基因相互作用的問題時，他們將不願意在沒有測試的情況下開藥，這將迫使更多機構提供更多服務。“如果您知道這些基因資訊而沒有采取行動，”她說，“您將不是在實踐良好的醫學。”