前往“便便實驗室”的藥物開發之旅

在加拿大一座小城裡,現在有一個機械人類結腸的模型

安大略省圭爾夫—艾瑪·艾倫-弗科的辦公室外,有一個公告板,上面釘著她團隊自2013年以來的科學論文。這就像一位學術界人士佩戴滿身勳章的軍裝。

但是所有這些研究都帶來了一個副作用:對人類消化氣味的深刻了解。

“我們正式稱這裡為便便實驗室,”她在1月底的一個早上說。“我們使用的每一位捐贈者的氣味都不同,因為他們腸道內的微生物組成不同,所以這就像是上好的葡萄酒——只是沒有那麼好。我想這就是潰瘍性結腸炎的味道……這與肥胖症的味道不同,也與健康人的味道不同。”


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她與這些腸道細菌打交道的時間足夠長了,僅憑氣味就能知道正在進行哪種實驗。那天,她可以聞到短鏈脂肪酸的氣味;她停下來欣賞一股揮發性胺的氣味。如果這是一項關於肥胖的實驗,她會聞到更濃烈的丁酸味——有點像爛白菜的味道——而一項關於早產兒的研究則會產生一種溫和的、類似酸奶的味道。

她聞到的不是糞便本身。相反,這是她在圭爾夫大學的實驗室裡搭建的機械結腸,她是該大學分子和細胞生物學的教授。她稱之為“機器人腸道”。在從捐贈的人類排洩物中分離出細菌後,她利用這個裝置來觀察這些微觀群落在不同條件下如何變化。

例如,那天,她將一些預消化的鷹嘴豆碎屑混合到她常用的細菌飼料中,以觀察從潰瘍性結腸炎患者身上提取的腸道微生物會如何反應。“機器人腸道”看起來像一個巨型的意式濃縮咖啡機,但裡面不允許有氧氣。如果艾倫-弗科想觀察活的細菌,她會用針刺穿其中一個充氮氣體的圓筒頂部;如果她想研究它們產生的化學物質,她會直接去她的機器人的糞便收集罐,糞便會一點一點地滴入罐中。

她的腸道細菌培養服務在世界各地的微生物學家中非常受歡迎。不過,現在她已經開始向一個非常不同的群體提供細菌:患者。這意味著加入到所有試圖創造和銷售能夠重新populate微生物群的藥物的商業競爭中。這些公司通常從複發性艱難梭菌感染開始,但他們也將目光投向了炎症性腸病,甚至某些癌症。

艾倫-弗科自己承認,她天生就不適合做生意。她和她的丈夫離開英格蘭的部分原因是它對酒吧的痴迷,他們並沒有真正考慮美國,恰恰是因為這個地方似乎太痴迷於賺錢。“我無法忍受生活在美國:它的精神……資本主義,弱肉強食的心態,”她說。

他們最終定居在圭爾夫——一個被農田包圍的加拿大城市,位於多倫多以西約一小時路程的地方——艾倫-弗科的公司NuBiyota也在這裡。這只是暫時的。目前,她的學術實驗室和她的企業實驗室之間只有一道門隔開。員工們正忙著為初步臨床試驗製作第一批細菌混合物,他們來回走動以操作細菌,他們的手伸進加熱的、無氧的罐子中。

但是,生產將轉移到紐約市郊外的一箇舊輝瑞工廠,用於臨床試驗的下一階段,她已經把經營業務的細節留給了她的美國合作伙伴和投資者。

NuBiyota加入的這場競賽是生物技術對糞便移植的回應。隨著醫生使用健康人的糞便懸濁液來治療頑固的艱難梭菌感染越來越成為主流,並且隨著研究人員開始研究將這種治療方法擴充套件到其他患者群體,像Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences和Rebiotix這樣的公司已經介入,希望從糞便中提取藥物。他們的論點是,人類排洩物雖然已被證明是一種有效的治療方法,但卻是不可預測的東西,我們最好使用已知每一種成分的藥物。

這也是艾倫-弗科的感覺。而且她碰巧是培養那些出了名挑剔的細菌種類的高手,部分原因是它們在沒有氧氣的環境中茁壯成長。如果你試圖重建腸道中健康的微生物群落,這是一個福音。“在我開始做這項工作之前,人們總是說這些微生物不可能培養,”她說。

“她是世界上少數幾位能夠培養這些細菌以對其進行表徵的人之一。她的專業知識非常獨特,”魁北克市拉瓦爾大學的微生物學副教授阿德南·塞拉姆說,他曾與艾倫-弗科合作,以瞭解某些細菌和酵母之間的關係。“任何人都可以從一家公司購買生物反應器並將其安裝起來。但在她的案例中,她進行了改造……以使其具有與我們腸道中相似的條件。”

像塞拉姆這樣的科學家將艾倫-弗科視為“超級明星”,她的公司已與製藥巨頭武田合作,但有關NuBiyota的其他細節仍然神秘。該公司的網站上只有一個“聯絡我們”提交表格。行業出版物將其運營稱為隱秘的。Flagship Pioneering的創始人兼執行長努巴爾·阿菲揚曾幫助資助Seres,他告訴STAT他從未聽說過這家公司。儘管Vedanta的執行長貝爾納特·奧萊可以描述(並批評)其他競爭對手的工作,並且見過艾倫-弗科,但他表示對她的公司瞭解不多。

她本人愉快地拒絕描述NuBiyota是如何培養和分離出活細菌的,這些細菌被封裝在膠囊中,交付給試驗參與者,不過她提到“機器人腸道”對質量控制很有用。該公司的首要目標是治療艱難梭菌感染(“唾手可得的果實”,她說),目前正在一項20名患者的1a期試驗中進行測試。她說,該公司的混合物定義明確,但“我們使用的許多微生物,我們對它們的影響一無所知。”

不過,她更樂於專注於她在學術實驗室的工作:試圖找出如何保持豬微生物組的多樣性。將細菌滴入培養皿中,並加入一種常用於將食物變成橙色或紅色的化學物質,以檢查該新增劑是否對我們的健康構成問題。提取她的機器人“合成糞便”的樣本,以解碼不同細菌之間的化學通訊。

“這實際上是一場微生物的對話,”她說,指著發出潰瘍性結腸炎氣味的灰綠色廢物。“我們還沒有找到羅塞塔石碑。”

STAT許可轉載。本文最初發表於2017年2月16日

Eric Boodman is an award-winning journalist from Montreal who now lives near Boston. He is a reporter for STAT and his work has also appeared in The Atlantic and Discover Magazine.

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