神經退行性疾病都涉及大腦中自然產生的蛋白質的毒性版本的積累。患者體內通常存在多種異常蛋白質，同一種異常蛋白質可能與多種不同的疾病有關。常見的罪魁禍首之一是 tau 蛋白，它在多種疾病中都異常：慢性創傷性腦病，一種由反覆頭部外傷引起的神經退行性疾病；統稱為額顳葉痴呆的一組疾病；以及最著名的阿爾茨海默病 (AD)。
正常情況下，tau 蛋白穩定神經連線內部的結構，稱為微管，微管促進細胞之間的化學通訊。在疾病狀態下，tau 蛋白髮生化學改變，變得畸形並從微管中脫離。這些有毒版本積聚成稱為“神經原纖維纏結”的結構，這些結構會破壞細胞的通訊能力，並可能引發其他形式的損害，如炎症。Tau 蛋白與 AD 有關，但另一種蛋白質，澱粉樣蛋白-β 的異常被認為是神經退行性變的生物事件鏈（包括 tau 蛋白病理學）的初始觸發因素。這就是為什麼迄今為止開發的大多數 AD 藥物都以澱粉樣蛋白為靶點，儘管隨著多種旨在去除澱粉樣蛋白的藥物的失敗，tau 蛋白已受到越來越多的關注。
一項新的研究，週三發表在《科學轉化醫學》雜誌上，表明一種現有藥物，洛那法尼，可能被再利用來治療涉及 tau 蛋白的神經退行性疾病。由加州大學聖塔芭芭拉分校的神經科學家 Kenneth Kosik 領導的研究團隊發現，如果早期長期給藥，該藥物對小鼠體內 tau 蛋白相關的病理學具有有益作用。他們還發現了證據表明，該藥物透過一種以前未知的生物學機制發揮作用。“這為 tau 蛋白降解開闢了一條以前完全出乎意料的途徑，”長期從事 tau 蛋白研究的 Kosik 說。“我們還沒有掌握所有的分子細節，但作為一個研究方向，這裡充滿了新的機遇。”
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上週，製藥公司 Biogen 宣佈停止兩項阿爾茨海默病治療藥物 aducanumab 的後期臨床試驗，這實際上宣告了人們對阿爾茨海默病取得重大進展的最後希望破滅。該藥物是一種旨在清除阿爾茨海默病患者大腦中發現的澱粉樣蛋白“斑塊”的抗體。它在早期試驗結果中顯示出希望，但像之前的許多藥物一樣，在最後關頭功虧一簣。“鑑於我們最近以及之前在澱粉樣蛋白方面遭受的挫折，該領域有點迫切需要尋找新的方法，”Kosik 說。“我認為人們對 tau 蛋白的興趣將會增加。”
該團隊首先發現洛那法尼降低了細胞培養物中異常的 tau 蛋白，然後轉向在經過基因改造的小鼠身上進行測試，這些小鼠被設計為攜帶人類 tau 蛋白基因的突變版本。這些小鼠通常用作額顳葉痴呆的模型，它們在大約 10 周大時開始出現 tau 蛋白病理學、腦炎症和行為問題，到 20 周大時，這些問題都達到晚期。研究人員從 10 周開始給小鼠服用洛那法尼，採用間歇性給藥方案，即給藥 5 天，停藥 5 天，然後在 20 周時對它們進行評估。治療顯著減少了未治療小鼠身上出現的異常行為，如持續繞圈跑和缺乏正常的築巢行為。“它產生了相當顯著的效果，”Kosik 說。“到 20 周時，所有對照組動物都病得很重，而我們的[治療組小鼠]卻沒有。”它還減少了 tau 蛋白異常、纏結形成、腦萎縮和炎症。“我們非常驚訝地看到 tau 蛋白纏結的沉積非常少，”Kosik 說。“腦炎症，即小膠質細胞增生，有所減少，但沒有消除。”
該藥物似乎透過啟用細胞廢物清除系統來分解有毒蛋白質，從而以與以前的方法截然不同的方式發揮作用。以前的策略包括減少 tau 蛋白的產生、阻止其聚集或關閉 tau 蛋白基因表達。這些努力取得的成效參差不齊，但新的發現表明，可以利用細胞自身的系統來清除病理形式的 tau 蛋白。“這種方法很有意義，”德國神經退行性疾病中心的神經科學家 Eckhard Mandelkow 說，他沒有參與這項研究。
這些清除過程統稱為自噬，將細胞碎片輸送到細胞內稱為溶酶體的區室，溶酶體將垃圾分解成其組成部分以進行回收。該團隊表明，所有三種已知的自噬“途徑”都受到洛那法尼的影響，這表明該藥物可能透過影響溶酶體活性來發揮其有益作用。它究竟是如何做到這一點的尚不清楚，但似乎與一種名為 Rhes 的蛋白質有關。
洛那法尼阻斷一種酶（稱為法尼基轉移酶），這種酶通常促進一類蛋白質（包括 Rhes）的活性，這些蛋白質參與導致細胞分裂的事件週期的進展。這就是為什麼這種酶的抑制劑（如洛那法尼）已被測試作為抗癌藥物。阻斷 Rhes 與細胞相互作用為何會增強溶酶體活性尚未確定，但 Kosik 的團隊接下來想要探究這個問題。
研究人員有其他理由認為洛那法尼透過影響 Rhes 發揮作用，而不僅僅是因為它只是該藥物阻斷的酶的主要靶點之一。首先，當他們分析從 tau 蛋白突變患者身上提取的幹細胞系中哪些基因被破壞時，編碼 Rhes 的 RASD2 基因出現了。其次，研究人員直接在小鼠的大腦中對 Rhes 水平進行了基因操作。他們發現，降低 Rhes 水平重現了他們用洛那法尼治療獲得的效果。這一觀察結果表明，該藥物降低了 Rhes 水平，進而以某種方式激活了溶酶體活性，然後清除了有害的 tau 蛋白分子。“這是一個有趣的治療假設，”美國國家老齡研究所阿爾茨海默病藥物發現和開發主任 Larry Refolo 說，該研究所是美國國立衛生研究院的一個部門，他沒有參與這項研究。
洛那法尼已在癌症研究中得到廣泛研究，並被 FDA 標記為丁型肝炎的突破性療法。* Refolo 說：“該藥物在不同患者群體中已經具有顯著的安全性[特徵]，使其對再利用於治療 tau 蛋白病具有吸引力。”一個重要的注意事項是，該藥物只有在早期給藥時才具有這些效果。在治療開始於 20 周的小鼠身上沒有觀察到益處。“它可以延緩發病，但不能逆轉病理，”Mandelkow 說。“然而，這將是一個重要的進步，因為顯著的延緩將使患者能夠延長他們有意義的生命，這是 NIH 長期以來的議程目標。”
一個有趣的可能是，研究團隊在攜帶突變 tau 蛋白的人類幹細胞系中發現了 Rhes 水平降低，而不是升高。“我們認為它下降的原因是這些細胞檢測到異常的 tau 蛋白，並透過自我調節來降低 Rhes 水平，以此來啟用自噬並去除異常蛋白質，”Kosik 說。“Rhes 似乎一直在調節 tau 蛋白水平，直到其調節能力被克服。”這意味著細胞甚至可以感知到非常低水平的異常 tau 蛋白。“如果我們是對的，”他補充說，“溶酶體系統甚至可能檢測到單個異常 tau 蛋白分子，並啟動一個系統來清除它們。”如果這個論點是正確的，那麼理解這個過程是如何運作的可能會為阿爾茨海默病的早期檢測和治療帶來新的方法。
Kosik 認為，在繼續進行以 tau 蛋白為靶點的臨床試驗之前，應該充分探索這項研究中涉及的詳細細胞生物學。目前的主要方法是用抗體靶向 tau 蛋白。“我真的希望 tau 蛋白領域的人們不要犯澱粉樣蛋白領域的人們所犯的錯誤，即在我們真正瞭解他們是否正在針對正確的靶點之前，就進行大量的 tau 蛋白抗體試驗，”Kosik 說。“我們對澱粉樣蛋白一無所知，我們對 tau 蛋白也一無所知。”
Tau 蛋白可以採取多種形式，英國劍橋大學遺傳學家 Michel Goedert 的研究小組最近發表的證據表明，不同的形式特定於不同的疾病。Tau 蛋白也以可溶性（液體）和不溶性形式（固體沉澱物）存在。“我們甚至還不知道有毒的形式是什麼，”Kosik 說。此外，研究人員還不知道抗體是否真的可以接觸到有害分子，即使確定了正確的抗體。“我們有很多理由說明我們沒有足夠的知識來投入數億美元進行 tau 蛋白抗體試驗，”Kosik 說。“並經歷我們對澱粉樣蛋白所經歷的同樣計程車氣低落。”
*編者注（3/28）：這篇文章在釋出後經過編輯。它錯誤地宣告洛那法尼已被批准用於治療丁型肝炎，但尚未投入使用。