對抗阿爾茨海默病的罕見成功案例

如今，比以往任何時候都有更多的人活到高齡。預期壽命已從19世紀初的45歲增加到如今大多數歐洲國家以及日本、加拿大和澳大利亞等國家的80歲以上。事實上，如果這種趨勢繼續下去，今天在這些國家出生的大多數嬰兒都將活過100歲。壽命延長也帶來了一些壞訊息。儘管我們設法比前幾代人活得更長，但在額外的歲月中，我們往往並沒有變得更健康。來自世界不同地區的研究表明，60歲以後，大多數人至少患有一種慢性疾病，例如心臟病或糖尿病。瑞典最近一項基於人口的研究發現，在80歲時，大約只有十分之一的人沒有慢性病。事實上，在這個人群中，大多數80歲以上的老人患有兩種或更多種慢性疾病。

現代醫學在治療和控制許多這些疾病方面變得越來越熟練，但一些常見的與年齡相關的疾病卻難以找到預防性療法或治癒方法——最值得注意的是阿爾茨海默病，這是痴呆症的主要原因。阿爾茨海默病遵循一條無情的病程，逐漸剝奪一個人的記憶和自我認同感，這些喪失對親戚和朋友也造成了毀滅性的後果。

在美國，大約32%的85歲以上老人被診斷出患有阿爾茨海默病，通常還伴有其他型別的痴呆症，例如血管性疾病引起的痴呆症。據估計，全世界患有任何型別痴呆症的人數約為5000萬。到2050年，如果新的治療方法未能成功延緩病情，可能會有超過1.3億人患上某種形式的痴呆症。其中約60%至70%的患者將患有阿爾茨海默病性痴呆，約20%至25%將被歸類為患有血管性痴呆症。

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儘管有100多項正在進行的臨床試驗，但尚未有任何治癒方法或藥物能夠阻止阿爾茨海默病的發展程序。在過去的30年中，超過200種旨在治療該病的實驗性藥物宣告失敗。但一切並非一片黯淡。我們兩人參與的一項黃金標準臨床試驗的新發現表明，即使在沒有新藥的情況下，透過促進行為改變和管理血管風險因素，也可以預防或延緩認知障礙。

我們進行的這項研究的靈感來自流行病學研究，該研究旨在尋找降低阿爾茨海默病風險的方法。這類調查被稱為關聯研究，在不同時間點測量與健康相關的變數，例如抑鬱症、高血壓、飲食和鍛鍊。然後，通常在多年以後，他們會調查個體是否會患上某種特定的疾病。變數與所研究疾病之間的強相關性表明，我們健康史的某些方面可能值得被標記為風險因素。此外，如果觀察到的變數之一與低疾病風險相關，則該發現可以被視為它可能具有保護作用的跡象。

我們的生活方式

在過去的10到15年中，關聯研究表明，保持心血管健康並採取某些措施——良好的飲食、鍛鍊、積極的社交生活和獲得更高的教育水平——可能會降低晚年患阿爾茨海默病和其他痴呆症的風險，即使對於那些攜帶增加風險基因的人也是如此。流行病學家也越來越多地開始發現可能具有保護作用的特定因素——例如，與伴侶同住或食用地中海飲食（主要以魚、蔬菜、水果和橄欖油為基礎）。一些研究表明，控制血壓和糖尿病等可能構成一級預防——防止疾病的發生。它們也可能提供二級預防，減緩疾病最早期的記憶力減退和其他症狀。

儘管關聯研究可以標記出所謂的保護因素，但不幸的是，它們無法證明採取這些步驟實際上可以預防痴呆症。食用地中海飲食或每週鍛鍊三次的人之所以能夠避免疾病，可能是因為流行病學偵探忽略了其他一些變數。

點選或輕觸放大

流行病學家試圖透過進行統計調整來解決這個問題，但幾乎不可能排除一個人生活中可能混淆研究結論的每個方面。他們永遠無法確定他們已經成功，有時相關資料甚至可能不存在。獲得關於童年早期經歷的可靠資料極其困難，儘管童年早期發生的事件可能會影響高血壓或健康的其他方面的發展，而這些方面會導致晚年阿爾茨海默病的發展。缺乏所有必要的資料可能會在變數之間產生虛假的關聯，從而導致錯誤的結論。此外，如果同時考慮過多的變數，統計方程幾乎會因自身重量而崩潰。

2010年，美國國立衛生研究院的一次會議得出結論，認為沒有足夠的證據可以就給定因素是否可能降低認知能力下降的風險提出明確的建議，關聯研究中建立因果關係的問題促使了這次會議。為了克服這一困難，美國國立衛生研究院會議上的一篇系統綜述文章建議，阿爾茨海默病研究人員啟動隨機對照試驗——並且任何進行的研究都應檢查可能被證明是預防痴呆症的關鍵的多個因素，而不是一個因素。

隨機對照試驗是科學用來確定治療是否真正有效的黃金標準——在這種情況下，變數（可能是飲食和鍛鍊）與避免認知能力下降等結果之間是否存在真正的因果關係。這些試驗的參與者被隨機分配到治療組或對照組。為了避免結果產生偏差，研究人員和研究參與者都不知道哪些個體被分配到哪個組。

過去，研究人員進行的關於生活方式改變是否可以改善健康狀況的長期隨機對照試驗相對較少，因為準確監測日常行為具有挑戰性。但美國國立衛生研究院會議的專家仍然建議將它們作為最佳方法繼續進行，因為需要實質性資料，並且過去只關注單一變數的隨機對照試驗已經失敗或產生了混合的結果。此外，阿爾茨海默病研究人員已經認識到需要學習在推進心臟病和糖尿病預防策略方面的成功經驗，這些經驗依賴於關注多個風險因素的研究。

研究

自2010年以來，幾項長期的隨機對照研究取得了進展，現在正在報告研究結果。我們的專案——芬蘭老年人干預研究以預防認知障礙和殘疾（FINGER）——是第一個發表研究結果的專案。FINGER的目標是評估改善飲食、體育鍛煉和精神訓練，同時提供定期健康建議和心血管健康監測，對認知健康的影響。

我們和我們的同事想知道，在為期兩年的時間裡，治療組（631名年齡在60至77歲之間的男性和女性）和對照組（629名成員）之間的總體認知表現是否會有所不同。（對照組受試者接受健康建議，並定期檢查心血管健康。如果發現健康問題，例如高血壓，對照組成員將被轉診給醫生。）為了最大限度地提高試驗成功的機會，我們構建了受試者庫，使其由認知能力下降風險升高的人組成，這是根據衡量痴呆症風險的調查（心血管風險因素、衰老和痴呆症風險評分）的分數來判斷的。

與對照組相比，干預組接受了營養指導、認知訓練和體育鍛煉的混合干預，並且受試者的心血管狀況也得到了更密切的監測。營養指導旨在實現蛋白質、脂肪、碳水化合物、膳食纖維和鹽的健康平衡，幷包括限制反式脂肪酸、精製糖和酒精的攝入量，所有這些都符合芬蘭國家營養委員會的建議。推薦飲食中的主要成分是水果、蔬菜、全穀物和菜籽油，以及每週至少兩次的魚餐。唯一的食物補充劑是維生素D。

體育鍛煉包括肌肉力量訓練、有氧運動和姿勢平衡。鍛鍊計劃是根據每位參與者量身定製的，並在前六個月由理療師指導，然後在小組會議中由參與者獨立進行。最初的建議是每週去健身房一到兩次，每次30到45分鐘，進行肌肉力量訓練。經過六個月的強度逐漸增加後，參與者達到了每週兩到三次健身房鍛鍊，每次60分鐘的最高水平，然後在剩餘的18個月中保持這一水平。此外，受試者還收到建議，每週進行兩次有氧訓練，並逐漸將鍛鍊方案增加到每週三到五次。根據個人喜好，他們可以選擇參加北歐健走、水上健身、慢跑或徒手體操，作為干預措施的有氧運動組成部分。

干預組還使用計算機程式來訓練不同的認知任務，以增強執行功能（計劃和組織）、記憶力改善和精神速度。在由心理學家領導的六次入門小組課程之後，小組成員在兩個為期六個月的時間段內，每週自行訓練兩到三次，每次10到15分鐘。四次小組回顧監測了進展情況，並討論了與年齡相關的認知變化等主題。

參與者還定期檢查代謝和血管健康。他們與研究護士會面六次，測量體重、血壓以及臀圍和腰圍。醫生還在為期兩年的試驗期間與受試者一起回顧了這些和其他實驗室結果五次，並將它們作為鼓勵改變日常習慣的基礎。

按照任何標準，FINGER都被證明是對大多數參與者的強烈干預，在持續的兩年中，他們的生活發生了劇烈的變化。他們中的大多數人堅持了這一常規，這本身就被認為是一種成功。只有12%的人退出，通常是由於健康問題。此外，干預組631名參與者中只有46人在完成任務時遇到困難——最常見的不良事件是體育訓練後的肌肉疼痛。我們得出結論，在晚年生活中實施全面的日常活動改變計劃是切實可行的。但更重要的問題是，是否真正實現了保持認知的目標。

兩年後，治療組顯示出明顯的益處：治療組和對照組的總體認知表現平均都有所提高，但干預組的獲益比對照組高出25%。另一項分析——檢視在兩年內認知表現下降的人數——顯示了一個令人驚訝的結果：對照組的認知表現下降風險高出30%。在隨機對照試驗中，對照組的改善經常發生，原因有很多。人們通常在第二次參加相同的測試時表現更好。但FINGER沒有傳統意義上的對照組。對照組參與者參加的定期健康建議和心血管監測會議變成了一種迷你干預。

許多對照組受試者可能受到這些會議的啟發，至少做出一些改變以有益於認知功能。即使我們知道這種安排可能會縮小兩組結果之間的差異，但我們也有道德義務確保干預至少對對照組有一些益處。儘管如此，在統計我們的結果後，我們並沒有失去對其代表真實效果的信心，因為治療組的改善程度明顯高於對照組。

治療組的參與者在其他領域也取得了顯著的進步。他們在特定認知領域有所改善，這些認知領域可以幫助人們進行日常活動，而這些活動通常會隨著年齡的增長而下降。干預組在執行功能方面比對照組提高了83%，在處理速度（執行心理任務所需的時間）方面提高了150%，在複雜記憶任務（例如，記住長列表）方面提高了40%。

深入研究我們的資料，我們發現攜帶基因變異體（APOE e4）的參與者，這種變異體使他們患阿爾茨海默病的風險更高，似乎比沒有該變異體的人從指定的改變中獲得的好處更多，這進一步證明了干預的有效性。治療組中攜帶風險基因的人的細胞衰老速度較慢，這是透過稱為端粒的生物標誌物測量的，端粒是染色體末端的帽子。

FINGER 擴充套件

我們現在有相當充分的證據表明，即使在60歲以後，改善飲食、體育鍛煉、精神和社交刺激以及管理心血管問題相結合可以改善認知能力。但我們仍然需要對我們的原始結果進行更多後續工作。

在兩年後發現心理功能有所改善意味著——但不能證明——改變一個人的飲食和鍛鍊習慣可以預防痴呆症。為了調查是否有可能延緩痴呆症的發生，我們必須考慮到各種形式的痴呆症典型的長期症狀前期。阿爾茨海默病的發展可能需要15到20年，然後才能診斷出認知問題。因此，我們可能需要長期跟蹤人們。當然，也有必要確定這種型別的研究在哪個時間點變得過於昂貴和不切實際而無法完成。

我們需要解決的另一個問題是，經歷實際認知障礙之前的大腦變化的人，是否可以透過抵消生理變化來獲得幫助。FINGER中實施的那種活動改變是否可以推遲認知問題的發生？將症狀推遲兩到五年將轉化為公共衛生的顯著改善。這樣的延緩意味著許多人可能不會被診斷出患有痴呆症，因為他們會先死於其他原因。

為了調查其中的一些問題，我們已經將FINGER延長了七年。在接下來的階段，我們計劃使用腦部掃描來確定良好的習慣是否可以抵消神經元之間連線的破壞，並阻止某些大腦區域的萎縮，這都是阿爾茨海默病的標誌。血液測試可能會查明，採取似乎可以改善認知能力的行為是否可以減輕炎症、細胞應激和有助於確保大腦健康的蛋白質的缺乏——這些都是經常在阿爾茨海默病患者的屍檢大腦中出現的病理跡象。

我們還與各個研究團隊合作，彙集來自其他國家進行的與我們自己的研究類似的研究結果。這些比較可以幫助確定我們的發現是否可以推廣到不同的人群——合併結果還可以提高研究的統計能力，並能夠對及時的干預措施進行更詳細的分析。例如，我們可以比較來自各個研究的干預組的體育訓練水平，以確定保持大腦健康的最佳水平。

我們從FINGER中學到的東西也可以作為類似研究的模型，這些研究試圖挖掘流行病學文獻，以推斷出多個風險因素，然後在隨機對照試驗中對其進行檢查。我們現在正在就兩個這樣的專案進行合作：歐盟的“透過網際網路諮詢促進老年人健康衰老”和“促進衰老過程中大腦健康的多模式策略”。

衛生保健專業人員無需再等十年即可開始向他們的患者提出建議。FINGER已經提供了足夠的證據，可以開始建議患者採取我們研究的健康措施。FINGER現在被用作新的預防試驗的全球模型。如果美國國立衛生研究院決定召開新的會議，它現在可能會得出比七年前舉行的會議更樂觀的結論，當時該會議無法認可任何預防措施。

該機構也可能從最近的報告中獲得保證，這些報告表明美國阿爾茨海默病的發病率以及美國和幾個歐洲國家所有形式的痴呆症的發病率都在下降。這種下降可能源於人們在聽到關於可以有益於認知健康的此類改變的科學研究後，自行實施的行為改變。

面對眾多的藥物失敗，預防可能被證明是管理痴呆症流行的最佳方法，就像它對許多其他慢性疾病所做的那樣。FINGER的主要資訊是，採取措施預防阿爾茨海默病可能永遠不會太早——而且幸運的是，也可能永遠不會太晚：即使在認知能力下降已經開始後，改變生活方式似乎也能幫助一些人。