這一切始於大約兩年前，當時 Jean-Pierre Routy 的一位艾滋病患者想要接受變性手術。這個人計劃前往蒙特利爾的 GRS（“性別重置手術”的縮寫）中心，該中心每年為 400 多人提供此類手術。當時，它是加拿大唯一提供這種手術的中心，也稱為性別肯定手術。根據蒙特利爾麥吉爾大學的傳染病臨床醫生和研究員 Routy 的說法，獲得人體睪丸組織用於研究極其困難，因此在獲得該人同意將其在手術中切除的廢棄睪丸樣本用於研究後，Routy 聯絡了蒙特利爾 GRS。“我可能是第一個要求 GRS 分享組織的人，”Routy 說。來自患者的組織被送到他的實驗室，從那時起，Routy 從蒙特利爾 GRS 收到了近 100 個這樣的睪丸組織樣本，其中十分之一專門來自 HIV 陽性的人。
Routy 的主要研究重點是 HIV 等病毒如何在體內持續存在以及原因。透過來自 HIV 陽性男性的睪丸組織，他希望更接近了解這種永續性。睪丸（或睪丸）被稱為“免疫特權”部位，這使得睪丸內的精子細胞能夠受到身體免疫系統的保護。身體中的大多數細胞都被免疫系統識別為“自身”，但成熟的精子是一個明顯的例外。由於精子細胞在青春期才成熟，因此免疫系統不將精子識別為“自身”，而是將其視為外來物。免疫特權可防止精子表達的分子觸發物（稱為抗原）引發針對它們的自身免疫攻擊。據認為，約 20% 的男性不育症是免疫特權崩潰的結果，在這種情況下，精子細胞會受到身體的攻擊和破壞。
另一方面，免疫特權允許外來入侵者（包括病毒）在睪丸內找到免受免疫系統侵害的保護。這是因為來自入侵者的抗原似乎也不會像在身體其他部位那樣引發炎症反應。當 Routy 和他的團隊檢查六名 HIV 陽性並接受抗逆轉錄病毒療法的患者的睪丸組織和血液樣本時，他們觀察到情況確實如此。所有六名患者，儘管接受了抗 HIV 藥物治療並取得了如此成功，以至於血液中檢測不到病毒，但在至少一個睪丸中都殘留有病毒 DNA。結果表明，病毒可以透過在睪丸中找到家來逃避免疫治療。
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HIV 和其他病毒究竟如何設法進入睪丸並停留，通常持續數年之久，而沒有被免疫系統檢測到，科學家仍在研究中。最近的寨卡病毒和埃博拉疫情進一步凸顯了免疫特權問題的緊迫性。有報告稱，患者在最初感染病毒後數月，即使病毒已從身體其他部位清除，其精液中仍存在這些病毒。在最極端的案例之一中，一名義大利男子的精液中檢測到寨卡病毒，至少在疾病症狀（主要是發燒）首次出現後 134 天，即使血液和唾液樣本未顯示出病毒蹤跡。在第 188 天進行的精液測試仍然顯示病毒的存在（他的血液和唾液未進行測試）。睪丸似乎是免疫特權部位中一個特別未被充分研究的領域，免疫特權部位還包括眼睛和大腦。與捐贈給研究的其他組織型別相比，人體睪丸不太容易獲得，這使得驗證動物研究中的發現變得困難。但是，少數致力於睪丸組織研究的科學家表示，從研究影響睪丸的傳染病中獲得的見解也可能有助於治療影響其他器官的疾病，包括癌症和糖尿病。不過，目前大部分重點都在病毒上。“如果我們不瞭解[病毒]如何在睪丸中持續存在，那麼患者將繼續將病毒傳播給他人，使人們處於危險之中，”Routy 說。
免疫洞察
荷蘭科學家 J.C. van Dooremaal 在 1870 年代首次觀察到，移植到狗眼中的小鼠皮膚不會被排斥，並且能夠存活很長時間。然而，直到 1940 年代，英國移植科學家彼得·梅達沃爵士才創造了“免疫特權”一詞。梅達沃研究了移植所需的免疫力，他意識到移植到兔子眼睛虹膜和角膜之間區域的皮膚移植物比移植到身體其他部位的皮膚移植物存活的時間更長，而不會被排斥。在梅達沃報告之後的幾十年裡，人們認為血腦屏障、血視網膜屏障或血睪屏障等物理屏障使免疫特權成為可能。本世紀，免疫特權的概念已經發展到科學家現在似乎一致認為，不僅眼睛、睪丸和大腦在物理上被隔離，而且在這些部位發現的免疫細胞的功能也與在身體其他部位不同。即便如此，越來越多的證據表明，例如，形成血睪屏障的細胞會分泌抑制免疫力的因子，以保持免疫特權受到控制。
並非所有免疫特權部位看起來都是平等的，至少在研究方面是如此。夏威夷大學馬諾阿分校的傳染病研究員 Saguna Verma 說，與大腦和眼睛相比，“我們對睪丸免疫機制的理解非常有限”。大腦和眼睛有其自身的一系列獨特特徵，但睪丸在其他方面與眾不同。睪丸是唯一懸掛在體外的腺體，並且比身體其他部位低約 2 度（較高的溫度會殺死精子）。
寨卡病毒和埃博拉病毒的緊急情況已經拓寬了我們對病毒如何利用免疫特權來發揮其優勢的理解。例如，在 2017 年 10 月，Verma 的團隊發表了結果，概述了保護精子細胞的長門衛細胞（稱為支援細胞）很容易屈服於寨卡病毒。支援細胞之間緊密保持的空間（稱為血睪屏障）阻止免疫細胞到達精子。但是，感染寨卡病毒的支援細胞吸引了吞噬細胞的免疫細胞（稱為巨噬細胞），這些細胞破壞了它們，從而破壞了屏障。Verma 推測，屏障的破壞可能意味著來自睪丸其他部位的寨卡病毒可能會到達精子細胞。在埃博拉病毒中，巨噬細胞似乎是病毒在緊密盤繞的管子（稱為附睪）中的儲存庫，該管子位於睪丸外部，有助於將精子輸送到射精管。
巨噬細胞的重要性因 Routy 對捐贈睪丸的研究而得到強調。他對來自 16 名在 GRS 接受手術的捐贈者的樣本研究表明，在睪丸組織中，巨噬細胞佔稱為髓樣細胞的免疫細胞的驚人的三分之二。Routy 推測，唯一其他擁有如此多巨噬細胞的器官可能是肺，巨噬細胞在肺中具有過濾灰塵和微生物的重要職責。
寨卡病毒還會對睪丸及其功能產生有害影響。感染寨卡病毒的小鼠會經歷襯有支援細胞的小管（稱為生精小管）的損傷。已知該病毒還會使睪丸萎縮。耶魯大學的科學家用寨卡病毒感染小鼠睪丸，發現感染三週後，睪丸的長度縮短了 10% 到 40%，重量減輕了 20% 到 85%，與未感染小鼠的睪丸相比。更重要的是，位於睪丸生精小管附近並有助於維持生育能力的睪酮生成萊迪格細胞似乎是該病毒的靶標，也可能是儲存庫。當攜帶寨卡病毒的雄性小鼠交配時，它們似乎經常感染它們的雌性小鼠伴侶，後者產生的胎兒比未感染雄性小鼠出生的胎兒輕約 10% 到 35%。
免疫特權的影響可能對睪丸外部表現出來的疾病產生影響。根據 Routy 的說法，保護睪丸的途徑與允許腫瘤逃脫免疫系統控制的途徑相似。“大自然在睪丸和眼睛中使用的所有工具都與癌症中使用的工具相似，”Routy 說。
Routy 補充說，從歷史上看，患有白血病的男孩比女孩更容易出現疾病復發，因為癌症可以隱藏在睪丸中。他說，鑑於癌症治療的進步，這種差距最近已經縮小，但這提出了關於使用免疫療法治療癌症的重要問題。免疫療法一直是癌症患者的福音，但檢查點阻斷劑等療法可能會無意中破壞免疫特權，因為這些藥物靶向的途徑與幫助維持免疫特權的途徑相同。“我們必須非常警惕，”Routy 在談到隨著我們對免疫療法的依賴性增加而出現的這種潛在擔憂時說。Routy 說，利用他從 GRS 獲得的睪丸，“我想了解攻擊癌症的其他方法”。
一些研究人員一直在研究是否可以利用支援細胞的保護能力用於身體其他部位。德克薩斯理工大學健康科學中心拉伯克分校的免疫學家 Jannette Dufour 希望找到一種治療糖尿病的新方法。“我們在使用胰島素泵和藥物控制糖尿病方面取得了巨大進步，但它們都不能充分控制胰島素，”Dufour 說。因此，她和其他人一直在努力將胰腺胰島細胞（胰腺胰島細胞是人體天然的胰島素生產者，但在糖尿病患者中會受到損害）和支援細胞共移植到身體的其他部位。這尤其適用於被認為是自身免疫性疾病的 1 型糖尿病：“支援細胞已經知道如何防止免疫系統的攻擊，”Dufour 說。
該小組已經證明，支援細胞可以很好地用作遞送胰島素的載體。例如，用含有胰島素生成 DNA 的病毒載體工程改造的小鼠支援細胞在移植到小鼠腎臟外層內膜下後顯示出高存活率：移植後 50 天，存活率為 75%。該方法距離在臨床中進行測試還有幾年時間，但“如果我們能讓它發揮作用，那麼我們將找到一種在體內再次產生和調節胰島素的方法，”Dufour 說。“患者不必依賴注射或每日藥物治療。”
打破障礙
對免疫特權的理解之路不僅因科學上的未知因素而變得複雜。研究人員使用睪丸組織樣本時，需要樣本新鮮，這帶來了一個主要問題，因為此類組織的獲取非常缺乏。Routy 透過與 GRS 的合作設法規避了這一困難。儘管如此，Routy 每週獲得的樣本不超過三到四個，因為組織內包含的細胞壽命短且難以儲存。睪丸組織的商業供應商是可用的，但它們往往很昂貴，並且在睪丸癌等手術後捐贈睪丸組織的情況很少。“對於外科醫生來說，獲得睪丸組織捐贈並不是優先事項，”Dufour 在談到獲得更多心臟等救生器官時說。“此外，這不是一個容易提出的主題，例如，‘嘿，我們可以要你的睪丸嗎？’”在獲得更多此類組織之前，Verma 在夏威夷的團隊正在與北卡羅來納州維克森林大學的一個團隊合作，該團隊開發了睪丸的三維組織模型或類器官。
類器官模型具有人體睪丸中存在的許多細胞型別，包括支援細胞和萊迪格細胞。她的團隊一直在努力使寨卡病毒在源自人體細胞的類器官中以與在人體中相同的方式複製。儘管他們的工作尚未發表，但該團隊觀察到，睪丸類器官（可能與人體中的類器官一樣）在感染寨卡病毒時產生的睪酮較少。Verma 希望建立類器官平臺不僅可以研究寨卡病毒，還可以研究其他病毒性疾病，包括埃博拉病毒。Verma 說，對了解睪丸免疫特權感興趣的研究人員群體也相對較小。但這可能正在改變，儘管速度緩慢。美國國立衛生研究院 (NIH) 於 2016 年 9 月贊助的關於免疫特權的研討會似乎表明人們對該主題的關注度有所提高。Verma 和 Dufour 在會議上相互認識，他們都說這是他們參加的第一次此類會議。
正如 Routy 在他的癌症研究中指出的那樣，科學家面臨的一個主要考慮因素是一個實際困境：如何在維持免疫特權益處的同時，也允許免疫系統對睪丸中的感染做出反應？除非寨卡病毒和 HIV 等病毒藏匿在睪丸中，否則免疫特權是保護精子細胞的必要益處，因此僅針對病毒是關鍵。“你不想讓免疫細胞破壞免疫特權，”聖路易斯華盛頓大學的傳染病研究員 Michael Diamond 說。他補充說，允許病毒進入睪丸也不是理想的選擇，因為在沒有常規免疫機制的情況下清除病毒很困難。
基於疫苗的方法可能是一個很好的解決方案，在這種方法中，人體被接種疫苗並在病毒有機會進入睪丸之前將其清除。例如，Diamond 正在測試一種寨卡病毒疫苗，該疫苗由德克薩斯大學醫學分部加爾維斯頓分校的合作者開發。去年 9 月，他的團隊報告說，活減毒疫苗能夠保護雄性小鼠免受寨卡病毒相關的睪丸損傷。對接種疫苗的雌性小鼠進行監測，這些雌性小鼠與野生型雄性小鼠交配，然後感染寨卡病毒，以觀察寨卡病毒是否傳播給胎兒。單劑疫苗將 70% 的胎盤和胎兒大腦樣本中的病毒載量降低到檢測不到的水平。另一個位於加拿大的研究小組一直在測試一種基於 DNA 的寨卡病毒疫苗，並且同樣發現小鼠能夠對疫苗產生抗體反應，從而防止小鼠睪丸受損。
也可能有藥物干預的空間。亞利桑那大學的藥理學家 Nathan Cherrington 也參加了 9 月份的 NIH 會議，去年 4 月，他獲得了 NIH 近 30 萬美元的資助，以探索藥物分子如何規避血睪屏障。他的團隊已經描述了用於對抗 HIV 和其他病毒的一類藥物（核苷類似物）如何穿過血睪屏障。該小組發現了幾個特定的核苷轉運蛋白，這些蛋白允許這些化合物從血液進入附睪上皮細胞。除了可以隱藏在睪丸中的 HIV 之外，寨卡病毒“正是我們的工作可以幫助的那種情況，”Cherrington 說。“我們知道性傳播會發生，”他說，因此問題在於弄清楚如何讓化合物滲透到睪丸中。
無論採取哪種途徑，研究人員都認為必須格外謹慎。“干預免疫系統，尤其是在你不瞭解它的情況下，是一件有點可怕的事情，”Dufour 說。寨卡病毒和埃博拉病毒的頭條新聞不再頻繁出現，這讓一些科學家擔心，對免疫特權進行研究的熱情可能會減弱。但 Cherrington 補充說，治癒疾病（無論是寨卡病毒還是 HIV）的關鍵在於瞭解睪丸如何保持其在人體中的獨特位置，“如果我們無法理解睪丸的複雜性，那麼在這種儲存庫中倖存下來的病毒和癌症將繼續阻礙我們最好的努力。”