你對高中生物課的記憶可能有些模糊了，但可能有些事情你還沒忘記。比如，你是由你的父母組成的——你的母親和父親各自提供了你一半的基因，而且每位父母的貢獻是平等的。格雷戈爾·孟德爾，通常被稱為現代遺傳學之父，在19世紀後期提出了這個概念，它一直是我們理解遺傳學的基礎。
但在過去的幾十年裡，科學家們瞭解到孟德爾的理解是不完整的。的確，孩子們從母親那裡繼承23條染色體，從父親那裡繼承23條互補染色體。但事實證明，來自母親和父親的基因對發育中的胎兒的影響程度並不總是相同的。有時，你從哪位父母那裡繼承基因很重要——在這些情況下，基因被稱為印記基因，因為它們攜帶額外的分子，就像郵票一樣，為孟德爾遺傳增加了全新的複雜性。這些分子印記使基因沉默；某些印記基因被母親沉默，而另一些則被父親沉默，結果是基因啟用的微妙平衡，通常會產生一個健康的嬰兒。
然而，當這種平衡被打破時，就會出現大問題。由於大多數被標記的基因都會影響大腦，因此主要的印記錯誤會表現為罕見的發育障礙，例如普拉德-威利綜合徵，其特徵是輕度智力遲鈍和導致肥胖的荷爾蒙失衡。最近，科學家們開始懷疑，更細微的印記錯誤可能導致常見的精神疾病，如自閉症、精神分裂症和阿爾茨海默病。更好地理解印記是如何出錯的，可能會為醫生提供治療甚至預防其中一些疾病的新方法。
支援科學新聞事業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞事業 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們今天世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
透過對印記基因的研究，研究人員還在揭示關於我們父母的基因如何影響我們大腦的線索——似乎母系基因在某些大腦區域的形成中起著更重要的作用，例如語言和複雜思維區域，而父系基因對涉及生長、飲食和交配的區域有更大的影響。“你需要父母雙方才能得到一個正常的大腦，”加州大學戴維斯分校的醫學微生物學家珍妮·拉薩爾說，她的實驗室專注於印記。“我們真的才剛剛開始理解這意味著什麼。”
為了理解印記的含義，瞭解一些基本知識是有幫助的。印記是一種表觀遺傳學（意思是“超越遺傳”）機制，這是一種分子變化，可以發生在細胞內部，影響基因被啟用的程度，而不會改變潛在的遺傳密碼。發生在卵細胞和精子細胞中的印記型別被稱為“基因組印記”，指的是其基本的遺傳性質。其他型別的印記可能是環境影響的結果，例如父母的養育或虐待。[有關表觀遺傳學的更多資訊，請參閱埃德蒙·S·希金斯撰寫的“精神疾病的新遺傳學”；《大眾科學思想》，2008年6月/7月。]
早在幾十年前，很少有人想到，除了我們DNA中的基本遺傳密碼之外，還存在可遺傳的遺傳影響。然後，在1984年，劍橋大學和費城威斯達研究所的生物學家分別嘗試培育出具有父親染色體或母親染色體雙份複製的小鼠，而不是來自每位父母的一份複製。根據孟德爾理論，幼鼠應該沒問題——畢竟，它們有正確數量的基因和染色體。然而，所有胎兒都死了，這表明僅僅擁有每條染色體的兩份複製是不夠的——每對染色體必須由來自母親的一條染色體和來自父親的一條染色體組成。但研究人員還不知道為什麼。
沉默的印章
答案是基因組印記，正如生物學家在20世紀90年代早期發現的那樣。在一系列發表在《自然》和《基因與發育》雜誌上的論文中，研究人員在小鼠中鑑定了第一個印記基因，所有這些基因都與一種名為胰島素樣生長因子2（IGF-2）的蛋白質有關，該蛋白質在調節幼崽的大小方面起作用。小鼠母親沉默了這個基因，導致胎兒幼崽更小、更容易攜帶，而小鼠父親則抑制了一種編碼IGF-2蛋白質受體的基因——阻止受體的抑制作用，從而使幼崽能夠長得更大。自那項發現以來，科學家們已經發現了60多個通常由一位父母或另一位父母印記的人類基因。
基因透過將稱為甲基的分子新增到基因的DNA中而被印記。由於一些尚未完全理解的原因，這種甲基化阻止了基因資訊的表達，或轉錄成RNA和蛋白質，這是身體的基本組成部分。這就像印記“印章”阻止細胞讀取基因的程式碼一樣。女性的卵子只攜帶她母親傳給她的基因組印記；她父親的印記被抹去。同樣，男性在他的精子中傳遞的基因也以他父親基因相同的方式被印記。
通常，母親的特定基因複製和父親的相同基因複製都會表達。當基因不同時（例如，如果母親是藍眼睛，父親是棕色眼睛），兩個基因都會被翻譯成蛋白質，最終結果是每個基因效應的組合（棕色蛋白質掩蓋了藍色——儘管實際上有幾個基因促成了眼睛顏色）。然而，當母親的基因被甲基組印記時，它實際上變得沉默了——母親的基因隨後永遠不會表達。由於只有父親的基因產物正在製造，因此實際上只有一半的特定RNA或蛋白質可供身體使用。同樣，當父親的基因複製被印記時，該基因被沉默，並且只有母親的基因用於製造其RNA或蛋白質。
尋找印記的證據是很棘手的。如果一個人基因的兩個複製在序列上略有不同，遺傳學家可以分析從該基因產生的RNA，看看它是否也具有兩種變體。如果他們只發現一種，那麼該基因可能被印記，因為其中一個基因複製沒有表達。如果研究人員可以訪問父母的DNA，他們可以驗證哪個父母的基因被沉默了。由於發現過程複雜且耗時，科學家們認為他們只鑑定了基因組印記基因的一小部分。然而，許多目前已知的印記基因都會影響大腦——這解釋了為什麼當印記出錯時，它會對神經發育產生深遠的影響。
失衡
罕見的印記錯誤疾病之一是天使綜合徵，它影響全世界每12,000至20,000名兒童中的一人。患有這種綜合徵的兒童過度活躍，經常微笑和大笑。此外，研究表明，超過40%的受影響兒童也患有自閉症譜系障礙——在語言和社交技能方面遇到很大困難。該綜合徵的標誌是15號染色體一小部分割槽域中母系表達蛋白質的減少，該區域通常也被父系印記。換句話說，來自父親的基因像往常一樣被沉默，但母親的基因也被錯誤地印記——它們的活性不如它們應該有的活性來平衡父親的印記效應。這些兒童的大腦發育異常：他們的大腦皮層略小於正常水平，2008年對小鼠的研究表明，小腦中的細胞也是非典型的。
當印記平衡向另一個方向傾斜時——來自母親的淨影響過大——另一種罕見的印記疾病就會出現，稱為普拉德-威利綜合徵，影響每10,000至25,000人中的一人。它是由15號染色體同一區域的父系表達喪失引起的，原因是印記不規則（儘管它也可能是由於母親15號染色體複製加倍引起的）。對患有普拉德-威利綜合徵的兒童進行的磁共振成像研究顯示，他們的垂體結構異常，腦幹相對較小，大腦皮層萎縮。患有這種疾病的兒童有輕度智力遲鈍，並表現出荷爾蒙問題，這通常導致他們在青少年和成年期變得肥胖。
一些科學家認為，印記問題不僅是罕見發育障礙的原因。它們可能導致當今社會困擾我們的常見精神疾病，如自閉症和精神分裂症。例如，倫敦經濟學院的社會學家克里斯托弗·巴德科克對自閉症有著個人的興趣，這促使他和他的同事們調查印記對這種疾病的影響。
相反的疾病
巴德科克一直認為，與大多數人相比，他更接近自閉症譜系。“現代診斷工具表明，相當大一部分人口是這樣的——尤其是男性，”他解釋說。“我讀的關於自閉症的文章越多，我就越忍不住注意到，我也可能是這些人之一。”多年來，巴德科克對自閉症的興趣催生了一個激進的想法。“我突然意識到，自閉症的症狀和偏執型精神分裂症的症狀之間存在著驚人的對稱性，”他回憶道。自閉症，從拉丁語大致翻譯為“自我導向”，其特徵是社互動動、眼神交流和語言發展受損。另一方面，精神病性障礙，如精神分裂症，可以被認為是相反的：自閉症中缺乏自我意識可以與精神病患者中常見的誇大妄想形成對比。
1993年的一天，在倫敦乘坐通勤火車時，巴德科克偶然看到一篇《新科學家》雜誌上的文章，內容是關於印記在IGF-2基因表達中的作用，IGF-2是一種可以影響嬰兒大小的蛋白質。巴德科克突然意識到，“對基因組印記的見解可以解釋很多關於精神疾病的事情，以及你最終是患上自閉症還是精神病，”他說。
自那以後，巴德科克和不列顛哥倫比亞省西蒙弗雷澤大學的進化生物學家伯納德·克雷斯皮發展了這一理論，最近在《自然》雜誌上發表了一篇關於基因組印記在自閉症和精神病性障礙中可能發揮作用的文章。“這些疾病彼此相反，而印記是可以調節這種對立特徵的機制之一，”克雷斯皮提出。他們說，雖然印記通常會構建一個平衡的大腦，但如果一位父母的貢獻超過另一位父母的貢獻，那麼可能會發展成自閉症譜系障礙（他們認為這是父系影響過大的結果）或精神病（母系影響過大的結果）。
間接證據支援了他們的理論。自閉症的特徵是出生體重高，如果自閉症是由父系影響過大的大腦引起的，考慮到印記與生長調節基因之間的聯絡，人們可能會預期到這一點。此外，天使綜合徵的特點是父系淨影響較大，40%的天使綜合徵患者也會患上自閉症。另一種罕見的疾病貝克威思-威德曼綜合徵可能是由11號染色體區域沿線的幾種不同改變引起的，其中一種改變涉及用額外的父系複製替換該區域的母系複製。聖安德魯斯大學蘇格蘭研究人員在2008年發表的一項研究表明，患有這種疾病的兒童患自閉症的風險增加了10倍——再次表明印記、相對父系影響過大和自閉症譜系障礙之間存在聯絡。
雖然沒有直接證據表明精神分裂症和雙相情感障礙等精神病性疾病是另一個方向上異常基因組印記的結果，但仍然有一些有趣的線索表明存在這種聯絡。例如，幾乎所有患有普拉德-威利綜合徵的兒童都患有精神病性障礙。
近年來，非發育性疾病也與印記有關。約翰·霍普金斯大學的研究人員在2002年《美國醫學遺傳學雜誌》上發表的一項研究報告稱，使人們易患晚發性阿爾茨海默病的基因變異最常來自母親，這可能與印記有關。同一雜誌1995年發表的一項研究發現，雙相情感障礙也優先從母親那裡遺傳，而1997年《神經病學》雜誌發表的一項研究發現，如果抽動穢語綜合徵是從父親而不是母親那裡遺傳的，則其症狀不同且發病較晚——再次表明（但尚未證明）印記可能在其發展中發揮作用。“仍然有很多點需要連線起來，”聖達菲研究所的進化理論家喬恩·威爾金斯說。
如果印記與常見精神障礙的發展密切相關，那麼有一天，使用藥物來操縱基因表達來治療患者可能是合適的。一種方法可能是降低目標基因的活性，使用一種稱為RNA干擾的療法——因為它會干擾基因表達。一種降低生長相關腫瘤基因表達的RNA干擾版本目前正在加利福尼亞州和德克薩斯州進行臨床試驗。美國食品和藥物管理局批准的兩種用於治療血細胞疾病的藥物，地西他濱和阿扎胞苷，可防止甲基組新增到血細胞中的基因，這表明這種方法可能有助於糾正其他組織中的印記錯誤。雖然印記錯誤的許多影響在子宮中顯現出來，但在出生後治療不平衡的基因表達也可能減少或消除這些發育疾病中的一些症狀。
隨著科學家們揭示印記在精神疾病中的作用，他們也在揭示我們父母雙方對我們大腦和行為貢獻的一些有趣的非對稱性。在1995年《美國國家科學院院刊》和1996年《發育腦研究》雜誌上發表的兩項里程碑式研究中，劍橋發育生物學家E·巴里·凱弗恩和他的同事們發現，某些大腦區域幾乎完全由母親的基因控制，而另一些區域則由父親的基因控制。在研究人員建立了由僅有少數細胞組成的正常小鼠胚胎後，他們將它們在培養皿中與由純父系或純母系染色體組成的雙細胞胚胎結合起來。由此產生的胎兒由主要父系或主要母系表達的基因組成。
父系影響較大的小鼠大腦較小，身體較大，大腦細胞在下丘腦和隔膜中大量生長——這些區域維持能量平衡並調節覓食、交配、情感表達和社交攻擊等行為。相反，母系影響較大的小鼠身體較小，大腦較大——尤其是前腦和參與智力、複雜情緒反應、計劃和解決問題的區域。
虎父無犬子
這些發現表明，父親的基因在諸如進食和交配等本能行為的發展中起著更大的作用，而母親的基因更集中於高階認知的發展。“母系的影響更多地體現在大腦的語言和社交執行功能方面，從某種意義上說，這些方面更復雜，”拉薩爾解釋說。
人類的心理學研究也支援了這些資料。在2006年發表在《神經遺傳學雜誌》上的一項研究中，多倫多貝克雷斯特醫院的心理學家招募了由成年兄弟姐妹及其親生父母組成的家庭。研究人員給他們做了由依賴於特定大腦區域的任務組成的測試。兄弟姐妹在涉及額葉和頂葉以及海馬體的任務中的表現與他們的母親非常相似，這表明使用這些區域的技能來自母親。然而，作者承認，孩子們也可能在這些型別的技能上與他們的母親相似，因為他們在童年時期與母親相處的時間很多。
然而，不可辯駁的是，基因組印記顛覆了一些最基本的生物學原則。一個世紀以來對遺傳學、發育生物學和神經科學的研究都基於根本不正確的遺傳概念——這意味著我們對大腦的瞭解遠比我們想象的要少。“我們有很多新東西，從根本上說，我們甚至不知道如何理解，”威爾金斯承認。我們不能再將自己視為父母的粗略組合，而是視為在進化過程中由數千個母系和父系碎片精心製作而成的複雜謎題。一旦我們識別出所有部件——這將本身就是一個巨大的挑戰——我們接下來就需要破譯它們是如何組合在一起的。“這只是需要時間，”威爾金斯說。
性別之戰
基因組印記，其中某些基因被母親沉默，另一些基因被父親沉默，為傳統的遺傳概念增加了一層複雜性。當印記出錯時，會導致可怕的神經系統問題——那麼它最初是如何進化的呢？進化生物學家提出了幾種理論，但最廣為接受的理論是“親代衝突”理論。哈佛大學生物學家戴維·黑格提出的這一理論基於兩個前提：首先，我們的祖先隨著時間的推移進化出了有助於他們將盡可能多的基因傳遞給後代的行為。第二個前提是，我們的女性祖先傾向於與不止一個男性生育孩子——而早期的男性原始人則儘可能多地使女性懷孕。
如果這些假設是正確的，那麼根據該理論，創造一個要求母親儘可能多地提供營養和關注的嬰兒符合男性的進化利益——以犧牲母親的其他孩子為代價，這些孩子據推測是由其他男性所生的。相反，擁有不太苛刻的孩子的最佳利益符合女性的利益，因為她的目標是在她所有的孩子之間平均分配她的資源，以便他們有相同的生存機會。
黑格說，這些對立的力量透過基因組印記相互鬥爭。母親傾向於沉默促進生長和苛刻行為的基因，而父親傾向於沉默抑制生長和苛刻行為的基因。“他們對懷孕的需求存在這種對比，”威爾士卡迪夫大學的行為遺傳學家安東尼·R·艾爾斯說。
一些關於印記的研究支援了這一理論：母親經常沉默與生長相關的基因，這實際上使由此產生的促生長蛋白質的濃度減半，研究表明，父親提供的基因在參與餵養和吮吸的大腦區域的發展中比母親提供的基因起更大的作用。但是，儘管大多數研究人員都同意這種親代衝突理論解釋了印記的起源，但仍然只有強有力的間接證據表明它是正確的。
注：本文最初以“一塊拼布般的大腦”為標題印刷。