抵抗病毒是醫學中最棘手的問題之一。疫苗已獲得重大成功，但仍然只能抵禦一小部分已知病毒。它們的工作原理是“教導”我們的免疫系統識別特定病毒，以便在未來發現該入侵者時能夠產生有效的免疫反應。另一種方法是使用抗病毒藥物，它可以阻止病毒複製，如果迅速給藥，可用於治療當前的感染。然而，開發安全的抗病毒藥物很困難，因為病毒會劫持宿主自身的細胞機制以進行復制，因此干預也可能損害宿主細胞。
疫苗和抗病毒藥物方法都面臨的一個問題是病毒病原體的巨大多樣性。例如，至少一半普通感冒病例的病毒組——鼻病毒——至少有160種不同的型別。開發100多種疫苗來治癒一種疾病顯然是不切實際的，而且無論如何，其他病毒也會引起感冒。更復雜的是，許多病毒會發生變異，使其對藥物產生抗藥性或能夠克服免疫力。所有這些都是病毒學的一個重要目標是開發“廣譜”抗病毒藥物，使其能夠同時有效對抗多種病毒的原因。
在九月份發表在《自然微生物學》雜誌上的一項研究中，斯坦福大學的微生物學家簡·卡雷特及其同事報告說，他們發現了一種人類基因，該基因產生一種蛋白質，這種蛋白質對包括鼻病毒在內的多種腸道病毒的功能至關重要。在人體細胞和小鼠中進行的實驗表明，如果沒有這種宿主蛋白，多種腸道病毒就無法複製。這項工作可能為有效對抗多種疾病（包括大多數普通感冒病例）的抗病毒藥物鋪平道路，併為病毒如何利用宿主自身的細胞物質提供了新的線索。威斯康星大學麥迪遜分校的病毒學家安·帕爾門伯格說，卡雷特和他的同事“在這裡完成了一項傑作，找到了這個基因並對其進行了表徵”，她為這項研究提供了一些建議和材料，但沒有直接參與其中。“這是一項漂亮的工作。”
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腸道病毒還包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒（可引起心肌炎或心臟炎症）和EV-D68，這種病毒與急性弛緩性脊髓炎有關。為了尋找這些病毒之間的共性，研究人員使用了尖端的基因編輯技術，使在實驗室培養皿中生長的人體細胞中的單個基因失活。首先，他們建立了一個細胞庫，每個細胞都缺少一個不同的基因，涵蓋整個人類基因組。然後，他們用兩種腸道病毒感染這些細胞：EV-D68和一種稱為RV-C15的“C型”鼻病毒。後者是一種相當新近發現的鼻病毒型別，會嚴重加劇哮喘症狀，並增加受感染嬰兒患上哮喘和慢性阻塞性肺病的風險。儘管EV-D68和RV-C15都是腸道病毒，但它們是相對較遠的親緣關係，主要利用不同的宿主細胞蛋白。然後，該團隊研究了在感染後繼續繁榮的細胞中缺少哪些基因，重點關注那些缺失會阻礙兩種病毒的少數基因。除了產生已知腸道病毒所需的蛋白質的兩個基因外，一個鮮為人知的基因脫穎而出：SETD3，它產生同名的蛋白質。
接下來，卡雷特和他的同事調查了腸道病毒通常在多大程度上依賴於SETD3蛋白。他們建立了缺乏SETD3的細胞，並用七種代表不同人類腸道病毒物種的病毒感染了這些細胞：每種鼻病毒（A、B和C型）中的一種、脊髓灰質炎病毒、兩種柯薩奇病毒和EV-D68。這些病毒都無法在SETD3缺陷細胞中茁壯成長——與擁有該基因的對照細胞相比，它們的複製率降低了1000倍。“我們幾乎檢測不到在敲除細胞中複製的任何病毒，”卡雷特說，他指的是被改造為沒有該基因的細胞。研究結果表明，靶向SETD3可能會產生廣泛有效的治療方法。“我們確實試圖最大限度地提高我們篩選的腸道病毒的多樣性，而[SETD3]對所有這些病毒都很重要；這非常引人注目，”卡雷特說。“如果存在不需要這種宿主因子的腸道病毒，我會感到驚訝。”這個過程是在一種廣泛使用的癌細胞系中完成的，但該團隊在肺入口處的一種細胞型別中重複了一些測試，也獲得了同樣令人印象深刻的結果。“對於呼吸道病毒，如鼻病毒和EV-D68，重要的是支氣管上皮細胞，因為這些細胞是病毒實際複製的地方，”卡雷特說。
最後，卡雷特和他的團隊對缺乏SETD3基因的小鼠進行了基因改造。“令我們非常驚訝的是，如果你製造出缺乏這種SETD3酶的小鼠，它們仍然可以存活並且顯然很健康，”他說。他們確實發現了一個缺陷：這些小鼠分娩困難。在最近的一項研究中，同樣在斯坦福大學，也是這項新研究的共同資深作者的生物學家奧爾·戈扎尼和他的同事發現，在一個稱為甲基化的過程中，SETD3蛋白修飾了肌動蛋白，肌動蛋白是一種在細胞形狀和分裂以及肌肉收縮中很重要的蛋白質。“似乎肌動蛋白甲基化對於分娩期間的平滑肌收縮很重要，”卡雷特說。他和他的同事給這些小鼠注射了兩種腸道病毒——柯薩奇病毒和EV-A71，這兩種病毒都會引起致命的神經系統疾病，包括癱瘓和腦部炎症。缺少SETD3的小鼠似乎對這兩種病毒都具有免疫力。
研究人員接下來試圖確定病毒為什麼需要SETD3蛋白。他們排除了其正常功能（肌動蛋白修飾作用），這提高了人們的希望，即可以以不干擾該功能的方式靶向它。除此之外，他們只將其縮小到與複製有關的某些東西。病毒使用自身成分和從細胞中掠奪的部分來構建充當影印機的“複製複合體”。“病毒進入，但它無法開始複製自身，”卡雷特說。“它需要SETD3作為這個影印機的必要組成部分。”
有兩種可能性：要麼病毒以獨特的方式使用SETD3，要麼它們利用SETD3尚未知曉的功能。後一種可能性意味著靶向SETD3的藥物可能會產生不可預見的副作用。“在我們知道是否可以開發出靶向這種蛋白質的抗病毒藥物之前，還有很長的路要走；我們談論的是多年的工作，”哥倫比亞大學的微生物學家文森特·拉卡尼洛說，他沒有參與這項新研究。“僅僅因為你可以在小鼠身上去除它，並不意味著你可以在人身上去除它。” 唯一確定靶向SETD3的藥物是否對人體有毒的方法是在小型人體試驗中對其進行測試。“如果是這樣，故事就結束了，”拉卡尼洛說。“這確實降低了我的熱情。”
帕爾門伯格說，瞭解病毒使用SETD3的目的將在很大程度上決定這個新靶點是否能帶來有效的治療方法。它將回答諸如需要阻斷多少SETD3才能阻止病毒複製，以及該量是否均勻地適用於許多腸道病毒等問題。這些資訊將決定治療方法的外觀、交付方式以及是否可行。“我們根本不知道，因為我們不知道[病毒]最初為什麼要結合該蛋白質，”帕爾門伯格說。
除了解決這些問題外，卡雷特的團隊還計劃透過篩選化學物質來尋找候選藥物，這些化學物質要麼阻止腸道病毒與SETD3相互作用，要麼降解該蛋白質。“我們有靶點，但還沒有藥物，”他說。“我們現在專注於這部分。” 最終，他和他的同事們希望規避病毒產生耐藥性的問題。傳統的抗病毒藥物靶向病毒蛋白，使其很容易被病毒挫敗。“我們以稍微更謹慎的方式進行，您靶向宿主蛋白，因此病毒不能簡單地突變掉藥物結合位點，”卡雷特說。 這種方法被稱為宿主導向治療，因為治療會改變宿主體內病毒需要發揮作用的東西。“它有可能成為廣譜藥物，並且產生抗病毒耐藥性的可能性較小，”卡雷特說。“人們對這種方法抱有真正的熱情。”