1964年11月一個晴朗的早晨，加拿大皇家海軍的“斯科特角”號從新斯科舍省哈利法克斯啟航，開始為期四個月的探險。由已故的斯坦利·斯科里納（Stanley Skoryna）領導，這位富有進取心的麥吉爾大學教授率領著一支由38名科學家組成的團隊前往復活節島，這是一個從太平洋伸出的火山小點，位於智利以西2200英里處。當時計劃在這個以神秘巨型頭像雕塑而聞名的偏遠島嶼上修建機場，該團隊希望在現代文明大規模觸及之前研究當地居民、植物和動物。
島民們熱情歡迎了斯科里納的團隊，他們帶回了數百種動植物標本，以及所有949位居民的血液和唾液。但一個裝有泥土的試管最終成為了最大的收穫：它含有一種細菌，這種細菌產生一種具有驚人特性的防禦性化學物質——延長多種物種壽命的能力。
多個研究團隊現已證明，這種名為雷帕黴素的化學物質可以提高實驗小鼠的最大壽命，使其超過未經處理的動物。有時，基於顯示平均壽命增加的資料會提出可疑的抗衰老說法，這可以透過抗生素或其他減少過早死亡但與衰老無關的藥物來實現。相比之下，最大壽命的增加（通常衡量為壽命最長的10%人口的平均壽命）是衰老減緩的標誌。沒有其他藥物能令人信服地延長任何哺乳動物親屬的最大壽命——這是老年病學界期待已久的“突破音障”。因此，在小鼠身上取得的成功對於研究衰老以及如何減輕其影響的科學家來說，是一個顛覆性的改變。老年病學家非常希望找到一種簡單的干預措施來延緩衰老，不僅僅是為了延長壽命，而是因為抑制衰老將是一種廣泛的方式來延緩或減緩我們變老時出現的諸多問題，從白內障到癌症。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事能夠持續下去。
多年來，老年病學家發現抗衰老化合物的希望一直像坐過山車一樣。隨著延長動物最大壽命的基因突變的發現，以及對熱量限制如何在許多物種中產生相同效果的新見解，樂觀情緒有所上升。然而，儘管這些進展前景廣闊，但並沒有發現任何可以延長哺乳動物壽命極限的藥物。儘管熱量限制（包括營養充足的近乎飢餓的飲食）可以做到這一點，並且可以延緩小鼠的癌症、神經退行性疾病、糖尿病和其他與年齡相關的疾病，但對於大多數凡人來說，嚴格的節食並不是延緩衰老的可行選擇。
2006年，白藜蘆醇（紅酒中的著名成分，可在小鼠身上覆制熱量限制的一些效果）似乎有可能突破這一障礙，因為它被證明可以阻止高脂肪飲食對齧齒動物壽命的縮短影響。但這種被認為作用於稱為Sirtuins酶的物質，後來未能延長正常飲食小鼠的最大壽命。當2009年中期宣佈雷帕黴素的結果時，令人失望的景象突然再次變得光明。三個實驗室聯合報告稱，雷帕黴素（當時已知可抑制細胞生長）在國家衰老研究所贊助的三個平行實驗中，將小鼠的最大壽命延長了約12%。更令老年病學家驚訝的是，該藥物將老年小鼠的平均存活率提高了三分之一，而這些小鼠被認為因衰老而受損，無法做出反應。
雷帕黴素在哺乳動物身上打破壽命障礙，引起了人們對一個十億年曆史機制的關注，該機制似乎調節著小鼠和其他動物的衰老，並且很可能在人類身上也發揮著相同的作用。其主要動力是一種稱為TOR（雷帕黴素靶蛋白）的蛋白質以及作為該蛋白質藍圖的基因。TOR現在是老年病學和應用醫學領域密切關注的主題，因為越來越多的動物和人體研究表明，抑制細胞中哺乳動物版本（mTOR）的活性可以降低主要年齡相關疾病的風險，包括癌症、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退化、2型糖尿病、骨質疏鬆症和黃斑變性。潛在益處的多樣性意味著，如果能夠找到安全可靠地靶向mTOR的藥物，它們可能被用於延緩人類的衰老過程，正如雷帕黴素在小鼠和其他物種中所做的那樣——這對於預防醫學具有深遠的影響。（不幸的是，雷帕黴素本身具有副作用，這可能會排除對其是否能延緩人類衰老的測試。）
對於作用於其他分子（特別是Sirtuins）的藥物也做出了類似的預測。那麼mTOR有什麼不同呢？藥物透過作用於該分子令人信服地延長了哺乳動物的最大壽命這一發現意味著mTOR是哺乳動物衰老的中心，研究人員現在比以往任何時候都更接近找到減緩衰老過程的方法。“今天，[TOR] 看起來確實是最重要的，而且可能在未來十年內也是如此，”緬因州巴爾港傑克遜實驗室的老年病學家凱文·弗魯基（Kevin Flurkey）說，他也是小鼠雷帕黴素研究的合著者。
TOR 的故事
導致發現TOR對衰老影響的研究始於斯科里納探險隊將土壤樣本移交給當時位於蒙特利爾的艾爾斯特實驗室。自20世紀40年代以來，製藥研究人員一直在從一撮泥土中尋找抗生素，因此艾爾斯特的研究人員篩選了這些樣本以尋找抗菌劑。
1972年，他們篩選出一種真菌抑制劑，並將其命名為雷帕黴素，因為復活節島在當地也被稱為拉帕努伊島。艾爾斯特最初希望用它來治療酵母菌感染。但是，隨後，科學家們在細胞培養研究和動物免疫系統中探索其特性時發現，它可以阻礙免疫細胞的增殖，從而促使其轉而用於預防移植器官的免疫排斥。1999年，雷帕黴素獲得了美國食品和藥物管理局的批准，用於接受腎移植的患者。20世紀80年代，研究人員還了解到，該藥物可以抑制腫瘤生長，自2007年以來，其兩種衍生物——輝瑞的坦西莫司和諾華的依維莫司——已被批准用於治療各種癌症。
生物學家發現雷帕黴素能夠抑制酵母菌和人體細胞的增殖，這非常有趣——這表明該化合物抑制了一種在酵母菌和人類之間數十億年進化過程中保守的生長調節基因的作用。（細胞在準備分裂和增殖時會生長，體積擴大。）1991年，邁克爾·N·霍爾（Michael N. Hall）及其在瑞士巴塞爾大學的同事透過發現雷帕黴素抑制了兩個生長控制酵母菌基因（他們將其命名為TOR1和TOR2）的作用，從而確定了古老的靶點。三年後，包括哈佛大學的斯圖爾特·施賴伯（Stuart Schreiber）和現任馬薩諸塞州劍橋市懷特海生物醫學研究所的大衛·薩巴蒂尼（David Sabatini）在內的多位研究人員獨立分離出了哺乳動物的TOR基因。現在已知許多其他物種，包括蠕蟲、昆蟲和植物，都擁有控制細胞生長的TOR基因。
在整個20世紀90年代，研究人員更多地瞭解了該基因在細胞和整個身體中的作用——其中許多作用最終證明與衰老有關。他們發現，值得注意的是，該基因編碼一種酶或催化蛋白，它在細胞質中與其他幾種蛋白質結合形成一種複合物，稱為TORC1，該複合物負責監督細胞中一系列與生長相關的活動。雷帕黴素主要影響TORC1。另一種不太為人所知的複合物TORC2也包含TOR酶。
研究小組進一步證明，TOR是一種營養感測器。當食物充足時，其活性升高，促使細胞增加蛋白質的總體產量並分裂。當食物稀缺時，TOR會沉靜下來，蛋白質總製造和細胞分裂的隨之減少會節省資源。與此同時，一種稱為自噬的過程會增強：細胞分解缺陷成分，如形狀異常的蛋白質和功能失調的線粒體（細胞的能量站），產生可用作燃料或建築材料的副產品；新生小鼠在開始哺乳之前依靠自噬來供應能量。當食物返回時，TOR和自噬之間的蹺蹺板關係再次擺動：TOR活性升高，自噬減慢。
研究人員還發現，動物體內由TOR和胰島素主導的訊號通路是相互交織的；訊號通路是控制細胞活動的一系列分子相互作用。胰島素是餐後由胰腺釋放的激素，用於向肌肉和其他細胞發出訊號，從血液中吸收葡萄糖以獲取能量。但這並不是胰島素的全部作用。它是一種生長因子；它和相關的蛋白質都有助於加速TOR通路，這種行為有助於誘導全身細胞生長和增殖以響應營養攝入。在另一個對健康重要的特徵中，TOR和胰島素通路之間的連線包括一個負反饋迴路：刺激TOR會降低細胞對胰島素訊號的敏感性。因此，長期暴飲暴食會過度啟用TOR，並使細胞對胰島素越來越不敏感；這種胰島素“抵抗”反過來會導致高血糖水平和糖尿病，也可能導致其他與年齡相關的疾病，如心臟問題。
TOR還會對營養短缺以外的細胞應激做出反應，包括低氧水平和DNA損傷。一般來說，當細胞感知到生存威脅時，TOR活性會降低。蛋白質生產和細胞增殖的隨之減緩釋放了資源，以便細胞可以將這些資源用於DNA修復和其他防禦措施。果蠅研究表明，當蛋白質合成在這種紅色警報模式下被廣泛削減時，蛋白質製造也會發生轉變，從而導致關鍵線粒體成分的選擇性生產，這可能有助於細胞恢復其能量系統。毫無疑問，這種多方面的“應激反應”的進化是為了幫助細胞應對惡劣條件，但它也可能無意中使它們免受時間的摧殘。
尋找衰老聯絡
關於TOR影響衰老的觀點可以追溯到20世紀90年代中期的發現，這些發現表明，營養匱乏的細胞透過降低TOR活性來限制生長。老年病學家以前見過類似的情況：1935年，康奈爾大學營養學家克萊夫·麥凱（Clive McCay）表明，讓幼鼠進行近乎飢餓的飲食會使它們生長緩慢且異常長壽。此後，熱量限制已被證明可以延長從酵母菌到蜘蛛再到狗等物種的最大壽命；初步證據表明，它在猴子身上也起作用。在生命早期將正常熱量攝入量減少約三分之一通常會將最大壽命提高30%至40%，顯然是透過延緩衰老引起的衰退來實現的；長期熱量限制研究中的老年恆河猴的年齡異常健康和年輕。
這種方法並非總是奏效——在某些品系的實驗小鼠中，它實際上會縮短壽命——但越來越多的證據表明，熱量限制可以像在猴子身上一樣促進人類的健康衰老。因此，識別出能夠喚起熱量限制效果而不會引起飢餓感的化合物是研究衰老的科學家的聖盃。
到2000年代初期，研究人員對TOR的功能已經有了足夠的瞭解，從而懷疑抑制其在細胞中的影響可能會模仿熱量限制。2003年，匈牙利研究員蒂博爾·韋萊（Tibor Vellai）在瑞士弗裡堡大學訪問時，領導了一項線蟲研究，該研究首次提供了抑制TOR可能對抗衰老的證據：透過基因抑制線蟲中的TOR合成，他和他的同事將線蟲的平均壽命延長了一倍以上。一年後，加州理工學院的一項研究（由潘卡傑·卡帕希（Pankaj Kapahi）領導，他現在在加利福尼亞州諾瓦託市的巴克衰老研究所）證明，抑制果蠅的TOR活性也延長了它們的平均壽命，並保護它們免受豐富飲食的後果，就像熱量限制一樣。2005年，當時在華盛頓大學的布賴恩·肯尼迪（Brian Kennedy）及其同事強調了TOR與衰老之間的聯絡，他們表明，在酵母菌細胞中停用各種TOR通路基因可以延長壽命。
這些研究以及其他關於TOR的研究尤其引人入勝，因為它們表明，TOR的抑制不僅模仿了熱量限制，還模仿了已知延長壽命的突變基因。第一批此類“長壽基因”大約在十年前在線蟲中被發現，突變使它們的平均壽命和最大壽命都增加了一倍，後來證明這些突變中斷了它們物種的胰島素訊號傳導。先前被認為極其複雜的衰老可以透過改變單個基因而顯著減緩的發現，幫助使老年病學成為熱門話題；除其他外，它表明人類衰老可能會被藥物延緩。在20世紀90年代末和21世紀初，各種小鼠長壽基因被發現，這些基因阻斷了生長訊號，包括由胰島素和一種密切相關的激素（稱為胰島素樣生長因子1）傳遞到細胞中的訊號，這進一步加強了這一觀點。2003年，一隻具有這種突變的小鼠創造了其物種的壽命記錄：接近五年。實驗小鼠的壽命通常不到30個月。
你可能會認為，TOR、熱量限制和長壽基因之間的聯絡會激發一場測試雷帕黴素在哺乳動物身上延長壽命效果的熱潮。然而，哺乳動物衰老專家在2000年代後期之前“並沒有真正認真對待TOR”，德克薩斯大學健康科學中心聖安東尼奧分校巴爾肖普長壽與衰老研究所的老年病學家史蒂文·奧斯塔德（Steven Austad）說。原因是雷帕黴素被稱為免疫抑制劑；因此，人們普遍認為長期給藥對哺乳動物有毒。儘管如此，奧斯塔德在巴爾肖普研究所一位具有獨立思想的同事澤爾頓·戴夫·夏普（Zelton Dave Sharp）在研究了TOR文獻後得出了相反的結論。2004年，他發起了一項關於慢性服用雷帕黴素的小鼠壽命的重大研究。
這項研究由國家衰老研究所資助，起初似乎進展不順利——在小鼠食物中配製藥物的困難將給藥的開始時間推遲到研究的齧齒動物20個月大時，這相當於人類的60歲。奧斯塔德說，在那個時候，“沒有人——我的意思是真的沒有人——真正期望它會起作用。”事實上，即使是熱量限制也不能可靠地延長如此年老的動物的壽命。但在2009年，共同進行這項研究的三個老年病學實驗室——巴爾肖普研究所的蘭迪·斯特朗（Randy Strong）實驗室、傑克遜實驗室的大衛·E·哈里森（David E. Harrison）實驗室和密歇根大學安娜堡分校的理查德·A·米勒（Richard A. Miller）實驗室——透過報告該藥物使老年雄性齧齒動物的預期壽命驚人地提高了28%，雌性齧齒動物提高了38%（與對照組動物相比），創造了歷史。雌性的最大壽命提高了14%，雄性提高了9%。
在小鼠身上取得的鼓舞人心的結果之後，很快又出現了其他結果，突出了TOR在衰老中的重要性。倫敦大學學院的研究人員報告稱，停用一種名為S6K1的基因（該基因產生一種介導mTOR控制蛋白質製造的酶）使雌性小鼠對與年齡相關的疾病具有抵抗力，並延長了它們的最大壽命。（奇怪的是，雄性幾乎沒有表現出任何益處。）首先在小鼠身上測試雷帕黴素的美國三個實驗室報告稱，在9個月大的齧齒動物中開始給藥，其壽命延長幅度與在20個月大時開始給藥大致相同——這表明雷帕黴素主要在中年後才產生益處，可能是因為這正是它所對抗的衰退主要發生的時間。
抑制TOR可以延長跨物種壽命這一事實現在像衰老周圍分子迷霧中的燈塔一樣突出。然而，這種突出地位並不意味著其他與衰老相關的通路對於長壽並不重要。事實上，老年病學家越來越將熱量限制影響的通路描繪成一個複雜的多方面網路的一部分，該網路可以透過多種方式進行調整以促進健康衰老。該網路的組成部分包括胰島素相關酶和稱為FoxOs的蛋白質，它們啟用細胞中的應激反應。大量證據還表明，Sirtuins有助於誘導熱量限制在哺乳動物中的益處，並且在某些情況下可能參與TOR抑制。然而，在目前，TOR似乎是該網路中央處理單元最接近的事物，它整合各種輸入來控制衰老速度，至少在各種動物物種中是這樣，也許在人類中也是如此。
一個謎團的解開
為了更好地理解TOR抑制和熱量限制如何在如此多的物種中延長壽命，研究人員遇到了一個長期存在的謎團：為什麼會進化出任何延緩衰老的機制？
這個問題讓進化生物學家撓頭，因為自然選擇的作用是促進成功繁殖，而不是讓生物體在生命遊戲中進入加時賽，即在它們的物種成員通常被捕食者、感染、事故等消滅的年齡段保持活力。由於這種“外在”的生存風險，進化有效地使生物體能夠活到足以繁殖，然後環境才會消滅它們；然後，隨著它們持續生存的機率下降，它們就像廢棄的房屋一樣退化。然而，熱量限制延緩了廣泛不同物種的晚年衰退，這意味著它喚起了一種古老的、保守的機制，這種機制在某些情況下受到自然選擇的影響，以減緩衰老。
一種經常被引用的對該謎題的解決方案認為，熱量限制利用了一種進化的飢餓反應，這種反應在食物匱乏時期會抑制生物體的衰老，以便它們能夠持續足夠長的時間，以便在條件改善時進行繁殖。持懷疑態度的人，如巴爾肖普研究所的奧斯塔德反駁說，沒有證據表明低熱量飲食會使野生動物活得更長；據觀察，熱量限制僅在受嬌慣的實驗動物身上延長了壽命。已經很瘦的野生動物因飢餓而虛弱，可能幾乎沒有機會存活足夠長的時間來受益於並傳遞減緩衰老的基因，從而產生進化的飢餓反應。
一些老年病學家認為，對這個難題的另一種解決方案更有意義：熱量限制延長壽命是為與衰老無關的目的而進化的反應的副作用。例如，奧斯塔德推測，在食物匱乏時期，動物會在野外擴充套件並吃不熟悉的東西，使自己暴露於常規食物中不存在的有毒物質。這種“艱苦覓食”可能選擇了一種傾向，即隨著飢餓的來臨而增強對毒物的內在防禦能力，啟用伴隨而來的細胞應激反應和修復過程，從而無意中減緩衰老。
幾年前，紐約州布法羅市羅斯威爾帕克癌症研究所的癌症研究員米哈伊爾·V·布拉戈斯克隆尼（Mikhail V. Blagosklonny）抓住有關TOR的發現，提出了另一種理論，該理論將熱量限制的魔力解釋為一種意外。布拉戈斯克隆尼是一位俄羅斯人，他的工作廣泛涉及癌症研究和細胞生物學，他受到一個非正統觀點的啟發：生長能力（這似乎是青春的本質）會在晚年將我們推向墳墓。他認為，熱量限制透過干擾生長通路（其中TOR最為重要）的不利晚期影響來延長壽命。
布拉戈斯克隆尼的理論認為，TOR對於發育和繁殖至關重要，但在成熟後成為衰老的引擎。由於其促生長訊號，它助長了動脈中平滑肌細胞的增殖（動脈粥樣硬化的關鍵步驟）、脂肪的積累（這有助於刺激全身炎症）、胰島素抵抗的發展、分解骨骼的稱為破骨細胞的細胞的增殖以及腫瘤的生長。此外，透過減少自噬，TOR有利於易於聚集的蛋白質和功能失調的線粒體的積累，線粒體會釋放破壞DNA的自由基並損害細胞的能量代謝。它還有助於降解抗性蛋白質在神經元中的積累，這一過程在阿爾茨海默病和其他形式的神經退行性疾病中發揮作用。布拉戈斯克隆尼已經表明，在晚年，TOR的訊號還可以幫助觸發細胞衰老，這是一種活死人狀態，會損害附近的細胞並削弱組織的再生能力。
布拉戈斯克隆尼認為，所有這些都表明，進化並沒有構建一種旨在減緩衰老的機制。相反，雷帕黴素、熱量限制和阻斷促生長激素的基因突變的延長壽命效果僅僅是自然的意外——這些意外恰好乾擾了他所謂的衰老的“扭曲生長”，使其比平常發生得更慢。實際上，TOR通路的行為非常像一個衰老程式，即使它最初是為了幫助早期發育而構建的。
儘管布拉戈斯克隆尼的理論是新穎的，但其關鍵靈感之一是已故進化生物學家喬治·威廉姆斯（George Williams）在1957年提出的一個備受推崇的假設。他推測，衰老是由雙面基因引起的，這些基因在生命早期是有益的，但在後期是有害的。這種“拮抗性多效性基因”受到進化的青睞，因為正如威廉姆斯所說，每當出現利益衝突時，自然選擇“偏愛年輕人而不是老年人”。布拉戈斯克隆尼認為TOR是這種基因的典型例子。
像許多新穎的理論一樣，布拉戈斯克隆尼的理論也存在爭議。一些科學家認為它過於重視TOR，而另一些科學家則認為TOR的某些方面（與促進生長不同）才是關鍵——例如，有些人認為TOR對自噬的抑制（自噬可以更新細胞成分）是其對衰老的主要影響。儘管如此，一些TOR專家認為該理論是合理的，巴塞爾大學的霍爾讚揚布拉戈斯克隆尼“將其他人甚至看不到的點聯絡起來”——並補充說“我傾向於認為他是對的。”
TOR 與醫學的未來
如果TOR是衰老的關鍵驅動因素，那麼有哪些方法可以消除其危害呢？雷帕黴素的副作用可能會使其無法成為人類的候選抗衰老藥物，因為除其他外，它可能會增加血液膽固醇、引起貧血並干擾傷口癒合。
另一種藥物二甲雙胍可能是一種替代方案，儘管需要進行大量測試才能評估這一想法。二甲雙胍是應用最廣泛的糖尿病治療藥物——數百萬人已經安全地長期服用它來降低血糖。其作用機制尚不清楚，但已知它可以抑制TOR通路並激活另一種與衰老相關的酶，稱為AMPK，AMPK也受到熱量限制的刺激，並促進細胞中的應激反應。二甲雙胍還被證明可以模擬熱量限制對小鼠基因活動水平的影響，並且一些證據表明它可能會增加齧齒動物的最大壽命。我們距離知道二甲雙胍是否可以模仿人類的熱量限制還有數年時間，儘管目前正在進行嚴格的測試，以檢驗其延長小鼠壽命的能力。
將人類壽命的延長幅度與雷帕黴素增強小鼠壽命的幅度成比例地提高，平均而言，可能會使人類壽命增加5到10年。這將是巨大的。事實上，過去一個世紀，發達國家的預期壽命已經大幅提高，以至於在衰老方面，我們就像奧運運動員一樣，試圖擠出越來越小的增量收益——美國的平均壽命在20世紀提高了50%以上；過去十年，它的增幅不到2%。
因為我們已經將早年死亡率降低到儘可能低的水平，所以要在現階段大幅提高預期壽命，就需要推遲衰老疾病的發生。老年醫學爆炸式增長的成本表明這是一個非常艱鉅的任務。但是，減緩衰老的藥物可以經濟實惠地管理它。實際上，它們將充當預防性藥物，可以推遲或延緩我們晚年疾病的發生——痴呆症、骨質疏鬆症、白內障、癌症、肌肉質量和力量的喪失、耳聾，甚至皺紋——正如降低血壓和膽固醇的藥物現在有助於推遲中年心臟病發作一樣。它們將為我們爭取高質量的時間，延長我們在變得虛弱和死亡之前的活力期。
開發此類藥物並非易事。一個障礙是缺乏可靠的方法來衡量人類衰老的速度；一個好的衡量標準將使研究人員能夠在無需進行時間過長的試驗的情況下測試療效。然而，尋找安全的抗衰老藥物是值得努力的，即使只是為了促進健康衰老而與延長壽命無關。誰會想到，將近五十年前舀起的一小瓶泥土會成為如此肥沃的研究土壤，從而帶來更多年的高質量生活呢？