抗生素可以拯救生命，但並非萬無一失。即使微生物沒有獲得逃避藥物的基因突變——抗生素耐藥性的標誌——藥物也並不總是能清除感染。一項新的研究發現了一個令人驚訝的原因：在感染部位，抗生素會改變人體產生的天然化學物質混合物，從而保護感染細菌。它們還會阻礙宿主免疫細胞抵抗入侵者的能力。
這些發現於週四發表在Cell Host & Microbe雜誌上，可能有助於科學家“構建更有效的治療方法”，麻省理工學院生物工程師、該論文的資深作者詹姆斯·柯林斯說。他表示，未來有可能將抗生素與其他物質一起給藥，這些物質可以減輕這些變化或產生相反的效果，從而使藥物更有效。
柯林斯和他在麻省理工學院博德研究所、哈佛大學和加州大學聖地亞哥分校的同事用大腸桿菌感染小鼠，並給其中一些小鼠使用了抗生素。然後，科學家們從小鼠身上提取組織樣本，並分析了某些身體化學物質（稱為代謝物）的水平，細菌可以利用這些代謝物生長和繁殖。在感染部位，與未使用藥物的小鼠相比，服用抗生素的小鼠體內的某些代謝物水平更高。這些水平也高於科學家在健康小鼠體內檢測到的水平。
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為了檢視代謝物是否改變了抗生素的有效性，柯林斯和他的同事將這些分離的化學物質新增到實驗室培養皿中生長的大腸桿菌中。他們發現，當存在某些化學物質時，他們需要新增更高濃度的藥物才能殺死細菌。換句話說，在受感染的、接受抗生素治療的動物體內增加的化學物質，具有諷刺意味的是，使細菌對藥物的敏感性降低。
這些化學變化不是由細菌細胞引起的，而是由動物自身的細胞引起的。研究人員在給所謂的“無菌”小鼠（沒有細菌）服用抗生素後瞭解到這一點，並且看到了相同的化學變化。“這真的很令人驚訝，”安大略省麥克馬斯特大學加拿大微生物化學生物學研究主席埃裡克·布朗說，他沒有參與這項研究。“抗生素應該是指向細菌而不是感染者的‘魔術子彈’。嗯，這項工作表明，在宿主方面，發生的事情比我們可能認為的要多。”
目前尚不清楚這些變化會在多大程度上降低受感染人群的抗生素療效。“我們懷疑這種影響的強度將真正取決於感染型別和所用抗生素的型別，”該論文的共同作者之一、麻省理工學院的博士後生物工程師傑森·楊說。他說，有些藥物，如鏈黴素，對區域性化學變化非常敏感，因此這些影響可能會顯著損害藥物的療效，但還需要進行更多研究。
柯林斯也不確定這些化學物質是如何產生這些影響的。但他指出，某些化合物會減緩細菌代謝的某些方面，從而降低抗生素的致命性。大多數抗生素在加速細菌代謝的同時，也會破壞代謝過程的穩定性，導致有毒分子在細菌內部積聚，從而幫助殺死細菌。由於這個過程被減弱，細菌更容易存活。
楊說，宿主細胞不太可能產生這些代謝物作為定向反應的一部分。“我們不認為這是一種程式化的生化反應，即當宿主細胞看到感染並看到抗生素時，就會產生這種反應，”他說。相反，很可能是“這些抗生素在細菌存在下的非特異性副作用正在引起我們不知道的其他生理變化。而這些代謝物可能是作為某種副產品釋放出來的。”
抗生素似乎還會干擾宿主免疫細胞的抗感染活動。當柯林斯和他的團隊將抗生素新增到小鼠免疫細胞（稱為巨噬細胞）中時，細胞消耗的氧氣減少，而氧氣是細菌殺滅活動所必需的。然後，他們將用抗生素處理過的巨噬細胞暴露於大腸桿菌中。他們發現，與未用抗生素處理過的巨噬細胞相比，用藥物處理過的巨噬細胞吞噬和破壞的細菌更少。
楊強調，這些發現並不意味著抗生素毫無用處。“抗生素效果非常好，”他說。“對於絕大多數感染，[當]我們在區域性使用抗生素時，它會清除感染。”但這些發現確實表明，感染是複雜的環境，抗生素的影響不僅僅是細菌細胞，而且往往以意想不到的方式。“這是我希望我們能夠傳達的真正重要的概念之一——它很複雜，而且複雜的部分確實很重要，”他說。