編者注（2023 年 7 月 7 日）：《大眾科學》於 1 月份釋出了對西奈山伊坎醫學院神經學家 Samuel Gandy 的採訪，當時美國食品和藥物管理局 (FDA) 加速批准了新藥 lecanemab。本文已更新，納入了 FDA 於週四授予該藥物傳統批准的資訊。
在食品和藥物管理局首次授予 lecanemab “加速批准” 認可之前，從未發現任何臨床試驗中具有一致統計證據的藥物可以減緩阿爾茨海默病病程。Lecanemab 清除了大腦中作為藥物開發主要目標的有毒澱粉樣蛋白。在審查了另一項臨床試驗的結果後，FDA 採取了下一步重要措施，於 7 月 6 日授予 lecanemab 治療早期阿爾茨海默病的傳統批准。反過來，醫療保險現在將覆蓋該藥物 26,500 美元的大部分費用。
新的批准也引起了人們對某些人罕見但嚴重的副作用的關注：lecanemab 將發給患者，並附帶關於可能發生“嚴重和危及生命的腦水腫，可能與癲癇發作和其他嚴重神經系統症狀相關”的必要黑框警告，FDA 在其公告中表示。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
該藥物以 Leqembi 為名銷售，由 衛材 和 渤健 公司銷售，絕不是阿爾茨海默病的治癒方法。其有時嚴重的副作用、適度的益處和高昂的價格足以讓一些患者和醫生都感到猶豫。但 FDA 的傳統批准標誌著多年來見證了無數失敗的領域的一個里程碑。
早期阿爾茨海默病或 輕度認知障礙 患者很快就會發現，lecanemab 不是一種鎮靜、興奮或減輕疼痛的神經系統藥物。它不會讓每隔一週接受輸液的人感覺更聰明。他們的記憶力不會突然提高。該藥物只會稍微減緩阿爾茨海默病無情的進展。
患者的期望也需要在另一方面進行調整。Lecanemab 透過去除某種形式的澱粉樣蛋白髮揮作用，但去除澱粉樣蛋白本身可能不足以阻止阿爾茨海默病，從而維持完整的認知能力。除了 lecanemab 之外，患者可能還需要服用仍在開發中的藥物，以抑制炎症或去除其他異常蛋白質。
Samuel Gandy 是西奈山伊坎醫學院的一位著名的阿爾茨海默病醫生和研究員，他對 lecanemab 獨特的分子靶點有深入的瞭解：他與他的同事 Michelle Ehrlich（也是西奈山伊坎醫學院的醫生和研究員）一起製作轉基因小鼠，以更多地瞭解與阿爾茨海默病相關的蛋白質，這項基礎研究可能會告訴我們一些關於該藥物如何起作用的資訊。
1 月份，《大眾科學》與 Gandy 談到了服用 lecanemab 的患者在醫生診所可能會遇到什麼，以及未來需要進行哪些研究才能使阿爾茨海默病成為一種可控制的疾病。
[以下是採訪的編輯稿。]
作為一名研究人員和臨床醫生，您將如何向您的患者描述 lecanemab 藥物試驗的結果？
試驗表明，在 18 個月的時間裡，接受該藥物治療的患者的病情惡化速度比接受安慰劑的患者慢，在本例中，安慰劑是假輸液而不是糖丸。在五個不同的預先設定的終點（試驗目標）上，病情惡化速度的減緩在統計學上具有顯著意義。這並不能保證這種變化在患者的日常生活中會變得明顯。為了管理期望，我提醒患者，好處是減緩病情惡化，患者和家屬不應期望看到改善。我接著說，正因為如此，患者和家屬都不太可能注意到該藥物的任何效果。
有什麼副作用嗎？
在一項臨床研究中，約 15% 的患者出現了一些腦腫脹。還有一些患者攜帶一種稱為 APOE4 的阿爾茨海默病遺傳風險因素，他們對該藥物的反應往往較差，並且也更容易產生副作用。
腦腫脹通常（但並非總是）可以在出現任何症狀之前透過腦部掃描檢測到。在一些患者中，這種腫脹也可能包括少量出血，通常不會引起任何問題。令人擔憂的是，有三名接受 lecanemab 治療的患者出現嚴重腦出血並死亡。至少其中兩名患者正在服用某種形式的血液稀釋劑，即使沒有 lecanemab，血液稀釋劑也可能導致出血。當我對患者進行 lecanemab 評估時，我會提及這些副作用，但我明確表示，我們無法確定 lecanemab 在出血中起到了什麼作用。可以肯定的是，這是模稜兩可的資訊，但這就是今天的狀況。
腦腫脹和出血會限制能夠接受該藥物的患者群體嗎？
是的，我的估計是，大約 20% 的 MCI（輕度認知障礙）患者人群可能符合該藥物的資格。有中風史或正在服用血液稀釋劑的患者將被警告，他們發生副作用的機會高於那些沒有中風史且未服用血液稀釋劑的人。
這種藥物有什麼作用？
這種藥物的獨特之處在於，它不僅針對作為阿爾茨海默病標誌的澱粉樣蛋白斑塊，還針對漂浮在腦細胞內外的大塊澱粉樣蛋白（稱為寡聚物）以及兼具寡聚物和斑塊特性的原纖維。我們認為，一些寡聚物可能在斑塊內部或周圍形成。由於寡聚物在澱粉樣蛋白腦部掃描中是不可見的，我們尚不能確定何時已將其清除。這一點很重要，因為寡聚物對腦細胞的毒性甚至比斑塊更大。
長期以來，關於阿爾茨海默病藥物失敗的報道層出不窮。這種藥物批准的重要性是什麼？
這是第一種針對澱粉樣蛋白且對患者具有統計學意義益處的藥物。這為澱粉樣蛋白是故事的一部分提供了強有力的證據，但也很明顯，澱粉樣蛋白並不是故事的全部。還有其他因素導致阿爾茨海默病患者的病情惡化，包括炎症和另一種蛋白質（稱為 tau 蛋白）的纏結聚集物，這些聚集物在細胞內部積聚。許多專家認為，為了產生更強大的效果，需要使用多種藥物的組合。所謂“更強大”，我的意思是“完全阻止病情惡化”。這一點值得注意，因為我們現在能夠在沒有任何症狀的情況下檢測到阿爾茨海默病病理學的存在。如果我們能夠阻止該人群中病理學的進展，我們可能會阻止病情惡化從一開始就發生。但我們尚未達到那個階段。
鑑於您所說的藥物的有限的直接影響和副作用，您認為它會在治療您的患者方面產生多大影響？
研究結果表明，隨著時間的推移，服用安慰劑的人和服用 lecanemab 的人之間疾病進展的差異會越來越大。一個人服用該藥物的時間越長，益處可能會越大。這不一定是因為該藥物的效果更好，而可能是因為許多未接受治療的患者繼續惡化，因此藥物和安慰劑之間的差異更大。
近年來，由於許多與澱粉樣蛋白作為阿爾茨海默病關鍵因素相關的藥物試驗令人失望，懷疑情緒日益增長。那麼，這項試驗的意義是什麼？
lecanemab 試驗確實表明澱粉樣蛋白分子與疾病的進展或發生有關。我認為該領域的爭議是可以理解的，因為阿爾茨海默病涉及如此多的分子和細胞。即使是隻研究澱粉樣蛋白的研究人員也認識到，澱粉樣蛋白並不是故事的全部。lecanemab對認知能力下降的影響程度相當小，但我認為，將抗澱粉樣蛋白療法與其他方法相結合可能會產生更強大的效果。我之前提到過，我們可能希望在沒有任何症狀之前就開始進行一些干預。如果這種方法被證明有效，那將是非常“強大”的。
由於最近靶向斑塊的藥物的失敗，lecanemab 是否可能成為未來藥物應該靶向寡聚物的試驗？
這項試驗表明，最好同時靶向寡聚物和斑塊。但繼續嘗試開發一種血液測試、脊髓液測試或腦部掃描來測量寡聚物也是值得的，寡聚物目前在活體患者中是無法檢測到的。
您之前提到需要藥物組合。其中可能包含什麼？
我認為，前兩種成分將是像 lecanemab 這樣的抗澱粉樣蛋白藥物和某種靶向小膠質細胞（大腦的炎症細胞）的抗炎分子。隨著澱粉樣蛋白開始積聚，這種積聚會觸發這些小膠質細胞（大腦中的垃圾清除細胞）的啟用。這既有好處也有壞處。小膠質細胞試圖攝取澱粉樣蛋白並清除它，但一旦它們被啟用，數十種小膠質細胞分子就會引起炎症，從而損害神經細胞和突觸，並真正加劇問題。許多人知道炎症是關節炎疼痛的原因，但炎症也有助於阿爾茨海默病中的腦損傷。
tau 蛋白及其產生的纏結會是另一個靶點嗎？
我認為，一旦我們看到抗澱粉樣蛋白-抗炎組合的效果如何，我們就會知道是否需要靶向也影響神經元功能的纏結。迄今為止測試過的抗纏結抗體看起來並不十分有希望。
您認為患者需要多久才能看到這些組合療法？
針對小膠質細胞中炎症調節劑的最初臨床試驗才剛剛開始。它們都沒有給出任何結果，因此真的無法預測。我們不知道我們想要瞄準炎症過程中的哪個靶點。我們不知道我們是想調高還是調低它，也不知道我們想要治療疾病的哪個階段。大約有 100 個基因與阿爾茨海默病有關，其中許多基因在小膠質細胞內部的水平最高。
您認為 lecanemab 本身可以進一步最佳化嗎？
有證據表明，沒有阿爾茨海默病症狀的人的脊髓液或血液中存在可檢測到的化學變化，這預示著阿爾茨海默病病理學已經開始。可能可以用像 lecanemab 或其他藥物來治療這些人，並讓他們永遠不會出現任何症狀。正如我之前所說，這就是我們的目標；這不是我們現在的狀態。
您認為針對晚期阿爾茨海默病患者的有效藥物是可能的嗎？
問題在於，晚期痴呆症患者已經失去了太多的神經元和突觸，我們無法開始重建它們。有一些藥物可以刺激新神經元的誕生。但新神經元必須在大腦的正確位置誕生，並與其他特定的神經元對話才能有效。有一些實驗性藥物，我們的實驗室正在研究其中一種，可以刺激海馬體（大腦的記憶中心）的神經發生。我們可以預防只有寡聚物的小鼠、有斑塊的小鼠或有纏結的小鼠的記憶力衰退。病理學的複雜性使神經發生方法特別有吸引力。大約一半的痴呆症患者有多種型別的病理學，很難想象靶向一種蛋白質對他們來說是理想的。但這並不是說我們不應該嘗試；只是我懷疑靶向單一分子是否就足夠了。
鑑於該領域進展緩慢，您認為 lecanemab 對阿爾茨海默病研究的總體意義是什麼？
我認為這意味著至少我們對該疾病的部分理解是正確的。現在我們需要專注於其他靶點並最佳化 [該藥物的] 益處。lecanemab 開發背後的科學表明，我們應該同時靶向斑塊和寡聚物。阿爾茨海默病的現狀與 20 世紀 60 年代和 70 年代的腫瘤學相似，當時的藥物產生的效果很小。更多的研究使得透過多代最佳化來提高其益處成為可能。一些癌症藥物現在已經取得了重大成功。