美國和國外的肥胖率飆升：現在世界上超重人口多於體重過輕的人口。其中一個原因與身體對其自身脂肪儲存的反應方式有關，即啟動一系列分子事件，這些事件會阻礙通常抑制飢餓的代謝過程。
8月22日發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項新研究詳細介紹了這一過程是如何發生的，為肥胖個體難以減肥的原因提供了新的見解。它還提出了一種可能的治療方法，該方法針對大腦中的肥胖，而不是腹部。
科學家們長期以來都知道，一種名為瘦素的激素在調節人類飲食方面起著重要作用。這種分子由脂肪細胞產生，與大腦中稱為下丘腦的區域進行通訊，當我們的能量儲備充足時，下丘腦會抑制飢餓感。
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然而，隨著我們體重增加，我們的身體對瘦素變得越來越不敏感，減肥變得越來越困難。換句話說，體重增加導致更多體重增加。在一項使用高脂肪飲食導致肥胖的小鼠進行的實驗中，一個國際團隊發現肥胖會增加一種名為基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的酶的活性。透過使用一種稱為蛋白質印跡分析的技術——分離和鑑定組織樣本中的所有蛋白質——作者發現 MMP-2 切割掉下丘腦中瘦素受體的一部分，從而損害激素的訊號傳導及其抑制食慾的能力。
該研究還表明，使用基因沉默技術（一種將一段 RNA 直接注射到下丘腦的技術）停用 MMP-2，可以減少肥胖小鼠的體重增加並防止瘦素受體切割。相反，將 MMP-2 透過病毒遞送到同一大腦區域會促進隨後的體重增加和受體的切割。“‘瘦素抵抗’的概念在該領域早已為人所知，”論文的共同作者，以色列特拉維夫大學的細胞生物學家 Dinorah Friedmann-Morvinski 說。“我們對該領域的貢獻是（揭示）肥胖誘導下丘腦中 MMP-2 啟用的機制，從而損害隨後的瘦素訊號傳導級聯反應。”
Friedmann-Morvinski 和她的同事（包括主要作者，加州大學聖地亞哥分校的生物學家 Rafi Mazor）還發現，在實驗室培養皿中用炎症化合物處理下丘腦細胞會增加 MMP-2 基因的表達，這表明肥胖的最初“原因”是炎症。之前的研究支援高脂肪、高熱量飲食會誘導下丘腦慢性低度炎症的觀點，隨著時間的推移，炎症可能會加劇 MMP-2 的產生。
密歇根大學（U.M.）的糖尿病研究員兼內科教授 Martin Myers（未參與這項工作）同意 MMP-2 可能在能量平衡中發揮作用。然而，他指出，這項新研究不足以證明它會干擾活體動物的瘦素訊號傳導。“我認為他們關於 MMP-2 在[下丘腦]中作用的發現可能很重要。但我不認為他們已經確定了機制，”他說。“我認為這裡最重要的問題是他們沒有顯示[瘦素]在體內訊號傳導的任何改變。”——研究作者對這一論點提出異議。
如果新發現最終得到證實，它們可能會為可能的療法開啟大門，這些療法旨在抑制大腦中的炎症，降低 MMP-2 活性並提高大腦對瘦素的反應性。“這裡的治療意義是深遠的，”Friedmann-Morvinski 說。“它們表明炎症是肥胖的一個重要因素，也表明靶向 MMP-2 可能是解決該問題的一種新策略。”
然而，挑戰將在於開發出一種針對人類的此類治療方法，因為在人類身上不可能進行常規的下丘腦注射。Mazor 的團隊希望找到一種藥物——可能封裝在奈米級顆粒內部——可以到達下丘腦並特異性阻斷 MMP-2 活性。如果目標過於狹窄，他們計劃評估更廣泛地減少大腦中 MMP-2 的影響。
這一研究方向引起了濃厚的興趣。密歇根大學和範德堡大學的研究人員於 8 月 22 日在《科學進展》雜誌上發表的一項研究發現，一些蛋白質充當一種“能量變阻器”，確保既不會攝入過多也不會攝入過少食物，這為新的抗肥胖藥物提供了另一個新靶點。
肥胖流行的代價是不可估量的。嚴重超重會增加患心臟病、糖尿病、睡眠障礙和高血壓等疾病的風險。根據哈佛大學陳曾熙公共衛生學院最近進行的一項研究，與體重相關的醫療問題的費用現在在美國每年超過 1900 億美元。一種真正的減肥藥——一種可以控制易患飲食問題人群食慾的安全治療方法——將在數百萬努力減肥的人群中找到現成的需求。