五億多年前，一套特殊的酶和蛋白質進化出來，以防禦我們原始祖先免受外界的侵襲。如果微生物突破了寒武紀時期某種動物的外殼，這個早期免疫系統的成員就會對這些入侵者發動野蠻但協調的攻擊——在細胞壁上打孔，噴出化學毒素，或者直接吞噬並消化敵人。一旦入侵者被消滅，免疫部隊就會開始修復受損細胞，或者如果受攻擊的細胞受損過於嚴重，就會使其停止活動。
這種炎症性免疫反應效果非常好，以至於它的許多方面在漫長的進化過程中都被保留了下來。我們知道這是真的，因為研究發現，我們與低等的果蠅共享許多相同的免疫基因——而脊椎動物和無脊椎動物在超過五億年前就從共同祖先分化出來了。
免疫學研究人員長期以來對這種粗暴的先天免疫系統關注較少，基本上認為它是一群生化保鏢，會猛烈攻擊任何能夠穿透生物皮膚或外殼上最微小開口的東西。相反，他們將注意力集中在更高階的適應性免疫系統上，後者可以調動抗體和其他武器，以先天系統所缺乏的特異性來識別並靶向入侵者。
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在過去的15年中，先天免疫已經嶄露頭角。炎症，其標誌性特徵，已被公認為幾乎所有慢性疾病的潛在促成因素——除了類風溼性關節炎和克羅恩病等明顯的罪魁禍首之外，該列表還包括糖尿病和抑鬱症，以及心臟病和中風等主要殺手[參見第53頁的“共同原因”]。在本十年中，人們對炎症與第三大殺手——癌症——之間可能存在的聯絡進行了深入研究。“炎症與癌症之間的聯絡已成為研究領域的核心，”馬薩諸塞理工學院懷特海德生物醫學研究所的羅伯特·A·溫伯格指出，他在其領先教科書《癌症生物學》（Garland Science，2006年）的修訂版中強調了這種不斷變化的重點。
這種轉變認識到，免疫炎症狀態是腫瘤發展中期階段的關鍵介質。癌症始於一系列基因變化，這些變化促使一組細胞過度複製，然後侵入周圍組織，這才是真正的惡性腫瘤開始的時候。最終，一些腫瘤細胞可能會脫落並在遠處部位建立新的生長（轉移）。長期以來，人們對這些都有所瞭解。但癌症生物學家和免疫學家已經開始意識到，從患病組織到完全侵襲性癌症的進展通常需要正常參與傷口和擦傷癒合的細胞被轉移到癌前組織的環境中，在那裡它們被劫持成為同謀，協助和教唆癌變。正如一些研究人員所描述的惡性狀態：基因損傷是點燃火焰的火柴，而炎症是為其助燃的燃料。
在這種教科書的改寫中，腫瘤不僅僅是一團異常細胞；它還包括一個支援系統，一個腫瘤微環境，其中包含多種不同的免疫細胞型別和縱橫交錯的化學訊號，以及一個血管網路。腫瘤承擔了一個非法器官的地位，它的存在不是為了泵血或清除體內毒素，而是僅僅為了服務於自身的最終目的。
這種新觀點意味著，可能沒有必要清除體內每一個癌細胞。相反，抗炎癌症療法將阻止癌前細胞完全癌變，或者阻止現有腫瘤擴散到身體的遠處部位。癌症患者或許能夠像新藥讓艾滋病病毒感染者活得更久一樣生存。“我不認為治癒一定是目標。沒有必要這樣，”加州大學舊金山分校的癌症生物學家麗莎·M·庫森斯評論道。“如果你能控制住疾病並活到自然壽命，那將是一個巨大的勝利。”
[break] 多重防線
理解炎症與癌症之間的聯絡需要了解身體如何對入侵者做出反應——以及當炎症狀態持續過長時，正常的癒合如何被顛覆為促進癌症。當您踩到釘子後，侵入您腳底的細菌會受到一系列蛋白質和白細胞的歡迎，這些蛋白質和白細胞就像電影《鬼作秀2》中被拒絕的中央選角一樣。僅舉一個例子：大約20種補體蛋白質，之所以如此命名，是因為它們補充了其他身體防禦機制，它們會化學噴灑病原體，直到入侵者爆炸成一大堆原生質物質。當補體系統使該區域變得黏糊糊時，免疫學教科書中被稱為專業吞噬細胞的組合——字面意思是“專家吞噬細胞”——開始工作。
這些缺乏餐桌禮儀、類似吃豆人的巨噬細胞和中性粒細胞繼續吞噬和消耗不速之客。攻擊部隊的其他成員包括自然殺傷細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞。癒合不僅僅是對入侵者發動進攻。與凝血有關的血小板從充滿血管的內層遷移到皮膚破裂處。酶指導細胞外基質的修復，細胞外基質是固定細胞的蛋白質基砂漿。結痂形成，皮膚重新生長，整個炎症過程結束。然而，有時炎症不會停止。任何組織（不僅僅是皮膚）由於病原體、毒素或基因損傷的持續存在而長期發炎，都會有助於引發疾病，從心臟病到癌症。
除了第一層防禦之外，脊椎動物還配備了額外的武器。適應性系統會學習入侵者的特定分子特徵，然後將其用作殺傷目標。主角包括B細胞，它產生能夠中和病原體或標記它們以進行破壞的抗體分子，以及T細胞，它促使受感染的細胞自殺或分泌指導其他免疫參與者活動的化學物質。
近年來，越來越多的證據表明，慢性炎症可能在某些型別腫瘤從癌前狀態發展為完全疾病的過程中發揮重要作用。長期以來，人們一直懷疑癌症與炎症之間存在聯絡。1863年，著名的德國病理學家魯道夫·魏爾嘯注意到惡性組織中存在所謂的淋巴網狀浸潤物（白細胞）。早在1978年，Humanitas臨床研究所和米蘭大學的阿爾貝託·曼託瓦尼就觀察到，先天免疫細胞傾向於聚集在某些腫瘤周圍。哈佛醫學院的癌症生物學家哈羅德·F·德沃拉克在1986年評論說，腫瘤是“不會癒合的傷口”。然而，現狀卻另有不同。即使在十年前，許多生物學家仍然堅持認為，免疫系統不僅可以消除病原體，還可以找出作為癌症異常前體的細胞。但是，對腫瘤周圍微環境的仔細觀察發現了意想不到的情況。
[break] 獵捕鴿子
在20世紀90年代後期，倫敦瑪麗女王大學癌症研究所的弗朗西斯·巴克威爾一直在研究一種稱為腫瘤壞死因子（TNF）的細胞因子（一種類似激素的免疫訊號分子），該因子因其在高水平直接施用於腫瘤時殺死癌細胞的能力而得名。但是，當TNF作為一種慢性、低水平的存在於腫瘤中時，它的作用卻截然不同。巴克威爾的實驗室關閉了小鼠的TNF基因，使齧齒動物無法產生這種蛋白質：令研究人員驚訝的是，小鼠並沒有患上腫瘤。“這真的讓我們成了鴿群中的貓，”她回憶道。“所有那些將TNF作為抗癌藥物進行研究的人都嚇壞了。他們認為這種細胞因子是治療癌症的方法，但實際上卻在充當內源性腫瘤啟動子。”
基因敲除小鼠的現成可用性（可以透過基因敲除小鼠測試選擇性關閉基因的效果）有助於突出癌症與炎症之間的聯絡。庫森斯和她在加州大學舊金山分校的同事道格拉斯·哈納漢和澤娜·韋爾布在1999年報告說，經過基因工程改造的小鼠，其癌基因被啟用，但沒有肥大細胞（另一種型別的先天免疫細胞），它們發育出癌前組織，但沒有發展成完全惡性腫瘤。2001年，傑弗裡·W·波拉德和他在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的同事描述了經過基因工程改造易患乳腺癌腫瘤的小鼠，但它們產生的癌前組織除非在巨噬細胞的幫助下，否則不會完全惡性。
改變後的圖景並沒有完全顛覆舊的圖景。事實上，它揭示了免疫系統充當雙刃劍。分子和細胞網路，其複雜性僅次於大腦，仍然是一個悖論：有時它會促進癌症；有時它會阻止疾病。某些型別的先天免疫細胞，如自然殺傷細胞，實際上可以防止腫瘤生長。另一些則可能僅當微環境“極化”為炎症狀態時才會滋養惡性腫瘤；當不處於炎症狀態時，它們可能會將其清除。此外，炎症會在許多器官中產生腫瘤，但並非全部——而且其與血源性癌症的聯絡尚未得到很好的描述。
在尋找罪魁禍首時，研究人員經常將顯微鏡聚焦在巨噬細胞上，巨噬細胞在腫瘤微環境中的白細胞中佔據著重要的位置。巨噬細胞能夠殺死腫瘤細胞或向適應性免疫系統的T細胞發出警報，表明情況不妙。但是，波拉德和其他研究人員的工作詳細說明了癌細胞如何“重新教育”巨噬細胞，使其聽從它們的命令。它們成為細胞因子和生長因子的工廠，滋養腫瘤的發展。
將巨噬細胞變成叛徒始於腫瘤細胞發出求救訊號，吸引到達腫瘤後會變成巨噬細胞的細胞。在腫瘤內部，增殖細胞生長過快，以至於它們開始因缺氧而死亡。腫瘤細胞發出的缺氧和資訊相結合，啟動了一個過程，新到達的巨噬細胞在此過程中承擔起它們作為腫瘤啟動子的不良身份。癌症生物學家將聚集在腫瘤內部和周圍的這些叛變者命名為腫瘤相關巨噬細胞。
生物學家現在已經能夠將炎症聯絡追溯到單個訊號分子的水平，為與癌變的聯絡提供了更有力的證據。例如，核因子-κB (NF-κB) 是一種蛋白質複合物，它充當炎症基因的“總開關”並控制細胞死亡。就生物途徑而言，NF-κB 的途徑是世界聞名的，它由包括諾貝爾獎獲得者大衛·巴爾的摩和菲利普·A·夏普在內的科學明星發現並獲得藥物開發用途的專利，隨後成為數百萬美元專利訴訟的物件。
2004年，耶路撒冷希伯來大學的伊農·本-內里亞和埃利·皮卡爾斯基及其同事報告說，經過基因工程改造患上肝炎（可能導致肝癌）的小鼠，當透過基因改造或當促炎性TNF訊號分子被關閉時，它們患上了癌前病變，但沒有發展成完全惡性腫瘤。在後一組中，一種中和抗體阻斷了TNF，並阻止其與癌前肝細胞上的受體結合；受體的缺失阻止了TNF觸發分子級聯反應，從而開啟了NF-κB總開關。阻斷NF-κB促使癌前肝細胞啟動細胞凋亡，或程式性細胞死亡。在當年的相關發現中，加州大學聖地亞哥分校的邁克爾·卡林及其合作者發現，抑制經過基因工程改造患上結腸炎（可能導致結腸癌）的小鼠的NF-κB也促進了細胞凋亡。關閉炎症細胞（如巨噬細胞）中的通路也阻止了腫瘤的發展。
到目前為止，癌症與炎症之間聯絡的最明確證據是，炎症鼓勵許多癌症的癌前組織轉化為完全惡性腫瘤的資料。但是，生物反應也可能參與疾病的啟動和轉移的進展。幽門螺桿菌感染會誘發炎症，大大增加患胃癌的風險，而丙型肝炎病毒可能會導致肝癌，僅舉兩種惡性腫瘤。病原體也可能產生自由基，從而損害DNA。但是，儘管炎症可能從一開始就參與其中，但很少有研究表明炎症狀態實際上會改變DNA以提供啟動火花。
轉移作用的案例更為有力——最近的研究為這一假設提供了可信性。卡林的團隊在2007年4月5日的《自然》雜誌上報告說，炎症，而不是癌細胞中的基因變化，刺激了經過基因工程改造獲得前列腺癌的小鼠的轉移。該研究表明，前列腺腫瘤附近炎症細胞產生的細胞因子誘導癌細胞減少一種阻止轉移的蛋白質的產生。卡林指出，這一結果可能解釋了令人困惑的觀察結果，即切開腫瘤（例如進行前列腺活檢）有時似乎會促進轉移。如果他是正確的，那麼幹預引起的炎症可能是罪魁禍首。大約在同一時間，波拉德的團隊在《癌症研究》雜誌上報告了一項對小鼠的研究，該研究觀察到巨噬細胞伴隨乳腺腫瘤細胞遷移到血管，然後血管將它們運送到遠處部位。
在探索炎症如何導致癌症時，先天免疫系統受到了最多的關注。與先天免疫一樣，適應性免疫系統——T細胞和B細胞產生的抗體，它們靶向入侵細胞上的特定分子——也會導致病理，也可能對抗病理。幾十年來，人們一直在探索旨在增強T細胞對抗癌症反應的免疫療法，儘管通常結果令人失望[參見前頁的方框]。
此外，一種新興的圖景已經開始揭示先天免疫細胞和適應性免疫細胞之間錯綜複雜的相互作用，這種相互作用可能參與惡性疾病的促進。從事癌症疫苗研究的研究人員可能需要在設計治療方案時考慮到這些相互作用，以便他們的治療方案最終能夠證明有效。一項研究表明，卵巢腫瘤產生一種訊號分子，該分子用於吸引調節性T細胞，調節性T細胞是負責使其他T細胞安靜下來的適應性免疫細胞亞群。
與此同時，庫森斯和她在加州大學舊金山分校的同事在2005年發表在《癌細胞》雜誌上的一項研究中發現，從經過基因工程改造易患皮膚癌的小鼠身上去除產生抗體的B細胞，阻止了組織變化和血管生成，而組織變化和血管生成是疾病進展的先決條件。在它們作為病原體戰鬥者的正常作用中，B細胞產生的抗體在血液中迴圈，並標記病毒和細菌，以便被先天免疫細胞破壞。然而，為了響應來自癌前組織的訊號，抗體會誘導先天系統協同參與癌症的發展。一個開放的研究問題是這個過程是如何開始的。一種可能性表明，癌細胞可能會向先天免疫細胞（可能是樹突狀細胞）傳送資訊，然後樹突狀細胞啟用B細胞。訊號傳導可能涉及toll樣受體，toll樣受體已成為先天免疫資訊傳遞中的重要中介。
[break] 癌症阻斷劑
認識到癌症更像是一個器官，而不僅僅是一團細胞核內有DNA突變的細胞，這也可以解釋為什麼以前的一些化療方法收效甚微。“人們提取細胞，然後在培養物中轉化它們，並將它們放入動物體內，”波拉德說。“它們長成小球。它們在那裡做某些事情。但它們不是複雜的組織，而自然發生的腫瘤是非常複雜的組織。”
新的方法可能透過減緩炎症來補充現有藥物，而不是僅僅殺死癌細胞——這是當前藥物療法和放射療法的目標。如果沒有巨噬細胞和其他先天細胞的參與，癌前組織將保持受控狀態。從本質上講，癌症可能成為一種類似於類風溼性關節炎的慢性病，類風溼性關節炎是另一種炎症性疾病。“請記住，幾乎沒有人死於原發性癌症，”德克薩斯大學安德森癌症中心教務長兼癌症抗炎藥研究員雷蒙德·杜布瓦說。“患者幾乎總是死於轉移。”
對抗慢性炎症的藥物比屠殺惡性細胞（以及不可避免地，健康細胞）更具吸引力，後者是現有化療的後果。單獨服用，這種藥物可能足夠良性，可以每天用作高危患者的預防措施。流行病學和臨床研究表明，使用阿司匹林等非甾體抗炎藥 (NSAID) 來阻止某些實體瘤的發生具有一定的希望。對更選擇性地阻斷前列腺素（NSAID可以減少的調節分子）的生產的研究仍在繼續。特別是，抑制前列腺素E2產生的藥物可能會抑制炎症和腫瘤生長，同時避免Vioxx等藥物的心血管副作用以及早期NSAID的胃腸道問題。人們也在考慮普遍使用的他汀類藥物的抗炎作用，他汀類藥物用於降低膽固醇。
一些治療方案已經存在。藥物阿瓦斯汀抑制血管生成促進因子VEGF的產生，儘管腫瘤學家必須應對腫瘤微環境中的其他促進血管生長的分子。為更常見的炎症性疾病開發的藥物也可能對抗癌症——這些藥物可能與血管生成抑制劑和細胞殺傷劑組合成類似艾滋病病毒的雞尾酒療法。
TNF抑制劑已獲准用於治療類風溼性關節炎、克羅恩病和其他疾病，目前正在進行實體瘤和血癌的臨床試驗。藥物利妥昔單抗是一種單克隆抗體，可抑制類風溼性關節炎和B細胞淋巴瘤中的B細胞，可能阻止炎症反應，而炎症反應會助長實體瘤的形成。其他細胞因子和相關分子（IL-6、IL-8和CCL2等）也是潛在的靶點，NF-κB也是如此。
一些現有化合物，包括NSAID，甚至在香料薑黃中發現的一種化合物，至少透過抑制NF-κB來發揮其部分作用。但主要的製藥實驗室正在研究這種分子關鍵環節的高度選擇性抑制劑，其中許多抑制劑針對調節NF-κB活性的酶（如I-κB激酶）。
[break] 化學特洛伊木馬
一個研究小組正在考慮一種極具雄心的治療方法，一種分子特洛伊木馬。英國謝菲爾德大學的克萊爾·E·劉易斯和穆尼塔·穆塔納及其同事設計了一種藥物遞送方案，該方案利用巨噬細胞對腫瘤中缺氧區域的自然吸引力。他們對巨噬細胞進行了基因工程改造，以將治療性病毒遞送到缺氧腫瘤區域，這些區域對化療和放療等常規治療反應不佳，因為血液供應不足。一旦巨噬細胞到達腫瘤（目前為止在培養物中生長），每個巨噬細胞都會釋放數千個病毒複製，然後病毒感染癌細胞，之後這些細胞中的一種蛋白質會啟用每個病毒中的治療基因。然後，這種作用指導合成細胞殺傷毒素。“巨噬細胞正在遷移到一個部位，並做我們希望它做的事情，而不是以正常方式驅動腫瘤發展，”劉易斯說。
對抗癌症的抗炎策略的確切輪廓尚待闡明。調整形成病原體防禦屏障的免疫細胞會帶來自身的風險。“這是一個非常複雜的問題，”杜布瓦指出。“如果你神奇地關閉免疫系統，你就會遇到機會性感染的問題，就像艾滋病一樣。”在其他炎症性疾病中使用TNF阻滯劑與結核病和其他感染有關，甚至可能與淋巴瘤有關。此外，抑制NF-κB通路有時會反常地促進癌症。限制NF-κB有時會導致組織損傷和該組織的異常再生過程，從而促進癌症。
儘管如此，新一代抗炎藥很可能會加入化療武器庫。慢性疾病——及其潛在的炎症性疾病——是老齡化人口的標誌。“我們都有點過度炎症，”波拉德觀察到。治療腫瘤周圍的陰燃餘燼，而不僅僅是突變細胞，可能會使癌症成為我們可以與之共存的疾病。