2019年3月，生物技術巨頭百健公司停止了其阿爾茨海默病實驗藥物 aducanumab 的兩項大型試驗，因為該藥物似乎並未改善病情惡化患者的記憶力。 然而，幾個月後，該公司及其合作伙伴日本藥企衛材出人意料地宣佈，他們將請求美國食品和藥物管理局批准該療法。 百健表示，一項新的分析表明，在一項試驗中，接受最高劑量藥物的患者亞組確實從該化合物中獲益，該化合物可以溶解大腦中一種名為 β-澱粉樣蛋白的蛋白質團塊。
這一反覆的決定，以及其他大量清除澱粉樣蛋白化合物的失敗，讓專家們對治療澱粉樣蛋白積聚（長期以來被認為是阿爾茨海默病療法的最佳靶點）是否仍然是一種有希望的方法產生分歧。
一些重新思考所謂澱粉樣蛋白假說的科學家最初也參與了該假說的形成。“我會說它還有生命力，但已經一瘸一拐了，” 遺傳學家約翰·哈迪說，他是二十多年前率先提出這一觀點的遺傳學研究的合著者。 哈迪在倫敦大學學院神經病學研究所負責分子神經科學專案，他認為，“我們在 1998 年提出的[概念]是卡通般的過度簡化。 當時有很多問號。 我們認為這些問題會在幾年內得到解答。 然而 20 年過去了，這些問題仍未得到解答。” 然而，其他專家仍然認為，澱粉樣蛋白假說仍然是一個強有力的解釋，靶向該蛋白質的療法是正確的方向。
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β-澱粉樣蛋白是在澱粉樣前體蛋白 (APP) 被 β-分泌酶和 γ-分泌酶切割後形成的。 β-澱粉樣蛋白片段通常會被進一步分解。 但在阿爾茨海默病患者中，β-澱粉樣蛋白會在神經元周圍積聚。 此外，另一種蛋白質 tau 蛋白的纏結會在神經元內部形成。 這些變化最終會導致細胞死亡和大腦退化，這促使人們懷疑 β-澱粉樣蛋白是病因之一。 患有特定遺傳形式阿爾茨海默病的人，其三個基因之一發生突變，這些基因編碼 APP 和 γ-分泌酶的兩個組成部分，稱為早老素。 他們的腦細胞難以清除 β-澱粉樣蛋白。 關於澱粉樣蛋白的進一步證據來自唐氏綜合徵患者，他們擁有額外的 21 號染色體副本（該染色體攜帶 APP 基因），因此會產生更多的該蛋白質。 這些個體在 50 歲之前患痴呆症的風險也很高。 這些發現使科學家們推斷，澱粉樣蛋白清除機制的缺陷是導致該疾病的原因。
但許多藥物的失敗導致一些人重新考慮僅以澱粉樣蛋白為靶點的療法的有效性。 β-澱粉樣蛋白通常在症狀出現前幾年就開始積聚，而且並非所有出現這種病理變化的人都會發展成這種疾病。 2 月，兩種靶向澱粉樣蛋白的藥物，禮來公司的 solanezumab 和羅氏公司的 gantenerumab，在一項針對早發性、遺傳性疾病（被認為與澱粉樣蛋白代謝直接相關）的臨床試驗中失敗。
包括美國國家老齡研究所支援的阿爾茨海默病合作研究專案的工作在內的多項研究匯聚表明，澱粉樣蛋白積聚只是複雜相互作用級聯反應的一部分。“我們針對澱粉樣蛋白的各種干預措施的經驗顯然已將我們帶到[這個]地步，” 合作研究專案主任霍華德·費爾德曼說，該專案是由學術和政府實驗室組成的聯合體，負責進行阿爾茨海默病治療的臨床試驗。 “單一的澱粉樣蛋白乾預措施似乎很難阻止疾病的蔓延。” 費爾德曼說，雖然該假說可能是對早發性、遺傳驅動型疾病的良好解釋，但遲發性疾病可能涉及多種問題，因此僅針對澱粉樣蛋白的方法不太可能奏效。費爾德曼還是加州大學聖地亞哥分校的教授和臨床神經學家。
哥倫比亞大學的凱倫·達夫等一些研究人員傾向於認為，tau 蛋白纏結所起的作用與 β-澱粉樣蛋白一樣大甚至更大。 原因之一是，tau 蛋白病理的程度比澱粉樣蛋白病理更能密切地關聯認知症狀的嚴重程度。
其他科學家認為，炎症或血腦屏障缺陷可能起著關鍵作用。 但費爾德曼指出，靶向 tau 蛋白和炎症的藥物迄今為止均無效。 他認為，聯合干預可能是最佳方法：“除了遺傳性[早發性]疾病形式外，單一干預可能永遠不夠。”
還有其他一些想法。 近年來，哈迪及其同事開始將遲發性阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病視為錯誤損傷反應的結果。 他們認為，β-澱粉樣蛋白的早期積聚可能會損害神經元細胞膜，如果稱為小膠質細胞的免疫細胞未能清除這些受損的膜蛋白，則可能會阻止細胞膜充分清除更多的澱粉樣蛋白，從而引發損傷迴圈。 哈迪說，最近的基因組測序研究支援了這一觀點：在遲發性阿爾茨海默病中，大多數被確定為風險因素的基因都與小膠質細胞代謝有關； 其他基因則編碼有助於構建和修復細胞膜的蛋白質。
一些科學家仍然認為澱粉樣蛋白具有主要作用，因為一些研究將其聚集與症狀的嚴重程度聯絡起來。“在我看來，該假說仍然非常活躍且良好，” 聖路易斯華盛頓大學醫學院神經病學系主任大衛·霍爾茨曼說。 “毫無疑問，科學表明 β-澱粉樣蛋白在該疾病中很重要。 問題是，它何時可以作為一種治療方法？”
哈迪雖然比幾十年前更加懷疑，但他認為該假說背後有強有力的資料支援，並且他認為澱粉樣蛋白藥物可能效果不佳，是因為它們在疾病進展的後期才給藥。 “如果我心臟病發作，他汀類藥物可能是正確的藥物，但為時已晚，” 他說。 臨床醫生最終可能能夠測量遺傳、血液或脊髓液生物標誌物，以預測誰有患阿爾茨海默病的風險，這將使在他們出現症狀之前對其進行治療成為可能。
另一些人則認為，澱粉樣蛋白的真正重要性可能在於作為這些生物標誌物之一。 “我認為澱粉樣蛋白是瞭解風險以及我們何時能夠早期診斷疾病的關鍵標誌物，” 德克薩斯大學達拉斯分校行為和腦科學系主任丹尼斯·帕克說，她研究大腦衰老。 “我認為目前沒有任何東西比它更好。”
展望未來，該領域似乎不太可能放棄澱粉樣蛋白假說。 但在經歷了漫長的時間後，科學家們似乎已準備好以更廣闊的視角看待這種摧毀心智和記憶的過程中起作用的其他過程。