在我們所有的器官中，大腦和心臟最受關注。但肝臟曾經佔據首位，超越心臟和大腦，被認為是情感甚至靈魂的所在地。顧名思義，我們需要肝臟才能生存——不僅因為它作為解毒單元努力工作，還因為它悄悄地處理我們大腦茁壯成長所需的成分。
阿爾茨海默病（AD）研究界正在將注意力轉向這種肝腦聯絡。這種新的興趣出現在2018年7月24日在阿爾茨海默病協會國際會議上提出的四項新研究中。這些結果可能有助於提供關於 AD 基本生物學以及飲食如何與大腦健康相關聯的線索。更具體地說，它可能深入瞭解為什麼人類魚油臨床試驗未能預防 AD 和其他形式的痴呆症。
在這四項研究中，與肝臟相關的分子和脂肪或脂質產生的血液水平與 AD 風險相關——這是深入研究肝腦聯絡的第一步。“脂質水平與認知和認知進展之間似乎存在一些正相關關係，”德克薩斯大學麥戈文醫學院痴呆和記憶障礙診所主任保羅·舒爾茨說，他沒有參與這項研究。“挑戰將是建立因果關係。”
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大腦主要由脂肪組成，這既有助於其形式又有助於其功能。這些脂質促進神經元之間的交流，並構成包裹這些細胞的大部分絕緣層。正是肝臟構建了大腦所需的脂肪——許多與 AD 相關的基因都與脂肪的產生或運輸有關，包括一種與高 AD 風險相關的基因版本——APOE ε4。
大腦需要 omega-3 脂肪酸，我們從飲食中獲取。但是，我們食用的 omega-3 來源不能按原樣輸送到大腦。我們腸道中的微生物，稱為微生物組，有助於脂質加工。在最後一步中，肝臟在稱為過氧化物酶體的細胞結構內產生大腦特異性脂肪。一旦這些脂肪被合成，血液會將它們運輸到大腦，在那裡它們形成細胞結構並幫助神經元交流。
認識到肝臟在大腦健康中的核心作用，四個研究小組測量了這些大腦關鍵脂質和產生這些脂質的分子的血液水平。在阿爾茨海默病會議上提出的四項非同行評議研究中的三項依賴於阿爾茨海默病神經影像計劃 (ADNI) 的資訊，該專案已收集了 13 年的成像、遺傳、血液以及數千人的其他資料——包括健康人和患有認知障礙的人，包括 AD 患者。其餘的研究使用了來自荷蘭人群的資料。
一個來自阿爾茨海默病代謝組學聯盟的小組研究了一種稱為縮醛磷脂的脂質，這種脂肪含有 omega-3 脂肪酸 DHA（二十二碳六烯酸）和 EPA（二十碳五烯酸）。他們發現，ADNI 參與者中這些脂肪的血液水平降低與 AD 風險增加相關。第二個小組也使用了來自 ADNI 的資訊，在血液樣本中發現了類似的脂質加工異常跡象。在後一項研究中，即使服用魚油補充劑的 AD 患者也沒有增加有益於大腦的脂質的血液水平，這可能表明為什麼魚油補充劑似乎不能阻止認知能力下降。
賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院精神病學副教授米切爾·克林說，如果肝臟中的過氧化物酶體無法正常工作，“服用更多的魚油並不能讓你產生更多的縮醛磷脂，因為製造它們的機器有缺陷”，他的小組專注於縮醛磷脂。
事實上，加利福尼亞大學戴維斯分校西海岸代謝組學中心的專案科學家和專案協調員迪內什·庫馬爾·巴魯帕爾說，補充魚油可能有點像一把雙刃劍，他的小組在 ADNI 佇列中研究了魚油補充劑。“我們發現服用魚油可以增加某些脂質的水平，但也可能降低其他脂質的水平。”他說，事實上，魚油與血液中來自植物的一種重要大腦脂肪 omega-3 的水平降低有關。
其他解釋也是可能的：“最近有人提出APOE ε4患者的 DHA 代謝發生了改變，”阿爾茨海默病藥物發現基金會的創始執行董事兼首席科學官霍華德·菲利特說，他沒有參與這項研究。他說，另一種可能性是隨著痴呆症的進展，飲食習慣可能會改變。舒爾茨同意飲食改變可能是這種關聯的根本原因。“AD 患者經常會失去味覺和嗅覺，然後他們的飲食從健康的食物轉變為他們仍然可以嚐到的甜食和脂肪食物，”他說。“要知道我們現在看到的是原因還是結果，這變得很有挑戰性。”
分解魚油或其餘飲食中的脂肪需要膽汁酸，膽汁酸是肝臟從膽固醇中產生的，而腸道中的微生物居民則在大腸中產生。因為膽汁酸代表了脂肪製造的另一個重要步驟，所以其他兩項研究的調查人員將重點放在這些因素上。在涉及荷蘭小組的研究中，鹿特丹伊拉斯姆斯大學醫學中心的博士生沙赫扎德·艾哈邁德和他的同事發現了 AD 相關基因變異與膽汁酸水平之間的聯絡，這表明基因可能在 AD 的發展中與微生物組相互作用。
在最後一項研究中，印第安納大學醫學院神經影像中心放射學助理教授 Kwangsik Nho 和他的同事也使用了 ADNI 資訊，發現微生物組相關膽汁酸水平升高與腦成像的 AD 相關發現有關。他們還發現肝臟膽汁酸水平低與記憶缺陷跡象之間存在聯絡。
總而言之，這四項研究似乎從腸道微生物組到肝臟再到大腦畫了一條虛線。但是現在，從一點到一點之間的是一個黑匣子。“我們對這些東西之間的瞭解還不多，”阿爾茨海默病協會全球科學倡議主任詹姆斯·亨德里克斯說，該協會為開展這項研究的團體聯盟提供資金。他說，這意味著世界離與此類發現相關的臨床應用還有數年之遙。
杜克大學精神病學和行為科學教授麗瑪·卡杜拉-道克領導了代謝組學聯盟，該聯盟進行了一些研究，她說這些結果表明需要在大腦之外尋找解釋大腦的原因。她指出了許多基於僅來自大腦研究的資料的與 AD 相關的臨床試驗的失敗，她補充說，“單獨研究大腦不再是一種選擇。”