本文是“鐮狀細胞疾病創新”專題報道的一部分，該報道由編輯獨立製作，並獲得了 Vertex Pharmaceuticals 的資助。
S鐮狀細胞疾病在一百多年前首次在科學文獻中被描述，影響了超過七百萬人。囊性纖維化大約在85年前首次被描述，影響人數少於17.5萬人。鐮狀細胞疾病是由單一突變引起的，而囊性纖維化可能由近2000種不同的突變引起，這使得囊性纖維化在診斷和研究上都更加複雜。然而，囊性纖維化卻受到了更多的關注、資助和研究。
受鐮狀細胞疾病影響的人往往不太富裕，居住在資源較少的地方，並且大多是深色皮膚。儘管該疾病影響廣泛，但在政策優先事項、醫學研究投資、倡導和臨床護理資金方面卻鮮少受到關注。相對於囊性纖維化等主要影響富裕國家淺色皮膚人群的疾病而言，這種有限的投資可能是過去幾個世紀社會和科學領域中記錄在案的種族主義的後果。
2021年，鐮狀細胞疾病是葡萄牙、牙買加、利比亞、阿曼和聖馬利諾五歲以下兒童的三大死因之一。研究人員估計，非洲50%至90%的患病兒童在五歲之前死亡。2021年，全球有超過50萬新生兒患有鐮狀細胞疾病，其中超過77%出生在撒哈拉以南非洲地區。根據這些統計資料，多達45萬名兒童將會死亡。如果能有更好的檢測、治療和其他資源，他們中的大多數死亡本可以避免。
我出生在喀麥隆，成長過程中親眼目睹了鐮狀細胞疾病給同學、同事和家人朋友帶來的痛苦、挑戰、社會汙名、殘疾和早逝。這種經歷，加上受影響人群缺乏醫療保健和藥物，使我在早期醫學教育中選擇了遺傳醫學，並且我對研究這種疾病產生了強烈的 commitment，因為我認為這是滿足數百萬人的最大需求併產生最大影響（尤其是在非洲）的一種方式。
我分別於2007年和2010年在喀麥隆和南非引入了基於遺傳學的產前診斷理念，用於早期檢測鐮狀細胞疾病。在過去的15年中，我發表了大量關於與非洲疾病併發症和更長生存期相關的遺傳變異的論文。2017年，我在南非開普敦大學建立了非洲鐮狀細胞資料協調中心，並繼續擔任主任。該專案由美國國立衛生研究院資助，旨在建立重要的基礎設施，以支援非洲鐮狀細胞聯盟在非洲的研究活動。一項協調良好、多中心、前瞻性的非洲鐮狀細胞疾病縱向佇列研究將提高我們對該疾病的病理生理學、結局和決定因素的理解。
鐮狀細胞疾病作為科學和醫學的模型疾病，具有巨大的潛力。但要充分釋放其潛力及其治療方法，需要高收入、中等收入和低收入國家共同努力。我相信，有三個主要領域的投資可以加速公平地開發護理和療法。
O一個關鍵領域是新生兒篩查和綜合護理。在高收入國家，新診斷出的嬰兒的治療包括青黴素以預防肺炎球菌感染和敗血症（五歲以下鐮狀細胞疾病兒童的主要死因）、羥基脲以增加胎兒血紅蛋白並減少炎症和血管閉塞事件，以及輸血以治療貧血和預防中風。這些干預措施已將鐮狀細胞疾病的兒童死亡率降低到幾乎為零（在這些干預措施可用的國家）。
然而，在非洲，新生兒篩查尚未成為標準做法。儘管鐮狀細胞疾病患者人數不斷增加，但非洲大陸只有十幾個國家進行了試點。2013年《PLoS Medicine》雜誌上的一項研究預測，到2050年，全球受影響新生兒的數量將增加約10萬。這個數字在2021年就被超過了，比預期提前了近30年，其中絕大多數嬰兒出生在撒哈拉以南非洲地區。
對鐮狀細胞疾病的投資值得國際機構的關鍵支援。在非洲國家實施普遍新生兒篩查和綜合護理的努力，理想情況下應主要由這些國家的政府主導。但涉及的金額可能令人望而生畏：一些研究估計，管理一名鐮狀細胞疾病患者直至50歲可能花費高達800萬美元。美國食品和藥物管理局已批准四種鐮狀細胞疾病藥物，但這些藥物尚未廣泛普及，尤其是在非洲。
我們必須建立可持續的全球資助計劃，以改善鐮狀細胞疾病患者的護理和壽命。這種投資也將使沒有大量鐮狀細胞疾病患者的國家受益，因為該疾病可用於研究環境因素如何改變一種廣泛傳播的單基因突變疾病，以及其他突變如何影響中風、心臟問題和腎臟疾病等併發症。這項研究可能會揭示新的治療靶點，不僅適用於鐮狀細胞疾病患者，也適用於普通人群。
世界衛生組織於2006年將鐮狀細胞疾病認定為主要的公共衛生問題，美國國會於2018年正式將9月定為鐮狀細胞疾病宣傳月。儘管這種認可不提供資金，但它可以提高政府和國際組織的意識，從而促使制定更多的政策和投資於預防、護理和研究。例如，在加利福尼亞州，2024-2025年預算為該州的 加州鐮狀細胞護理網路倡議 提供了500萬美元的資金。這筆資金專門用於為患有鐮狀細胞疾病的成人提供綜合護理，包括疼痛管理和行為健康服務，這是由聯邦政府資助的、包括 13個州 的更大規模的合作計劃的一部分。
此外，來自美國國立衛生研究院的大量資金幫助非洲鐮狀細胞聯盟建立了非洲鐮狀細胞資料協調中心，該中心彙編了世界上最大的非洲鐮狀細胞患者登記冊。該聯盟還在七個非洲國家（坦尚尼亞、奈及利亞、馬裡、烏干達、辛巴威、尚比亞和迦納）開展新生兒篩查試點專案。非洲大陸其他47個國家迫切需要此類倡議。
A鐮狀細胞研究的另一個重要目標應該是更好地瞭解非洲基因組。在鐮狀細胞疾病患者中，血液中一種名為血紅蛋白的蛋白質異常，導致紅細胞變形。在出生前，患有該疾病的胎兒擁有健康的紅細胞，因為胎兒血紅蛋白 (HbF) 在那時占主導地位，並且不受鐮狀細胞突變的影響。出生後，成人血紅蛋白逐漸取代HbF，並且通常在四個月內幾乎構成所有迴圈血紅蛋白。然而，有些人具有 HbF 調節基因（如BCL11A）的變異，這使得他們能夠在成年後繼續以更高的水平產生這種蛋白質。具有這些變異的鐮狀細胞疾病患者（其 HbF 水平可能高於 8%）的疾病併發症較少，並且預期壽命更長，因為他們有足夠的 HbF 來阻止其突變血紅蛋白使過多的血細胞鐮狀化。
已知在出生後保持較高 HbF 水平的主要基因突變位於BCL11A內，但該突變僅佔遺傳變異的一小部分。研究人員估計，在非洲人群中，多達 90% 的此類基因改變是未知的。在所有全基因組關聯研究中，只有約 2.5% 是針對非洲血統的人進行的。透過將非洲血統的高度遺傳多樣性人群納入基因組研究，我們可以發現 HbF 促進變異，併為增強蛋白質產生的藥物提供新的靶點。
T第三個關鍵投資領域是研究該疾病心血管併發症的基因組學。在過去的四十年中，美國鐮狀細胞疾病的兒童死亡率顯著下降，但成人死亡率並未出現類似的改善。這主要是因為長期患有該疾病的人會出現急性和慢性心血管併發症——包括中風、心力衰竭、肺動脈高壓和腎臟疾病。遺傳變異會增加與這些併發症相關的風險，但它們也是治療靶點，因此我們越瞭解它們，就越能有效地預防和可能治癒它們引起的問題。
僅舉一個例子，在非洲血統的人群中，APOL1基因進化出了常見的變異，這些變異賦予了對錐蟲感染的抵抗力，錐蟲感染會導致“昏睡病”。但這些變異也經常與這些人群（包括鐮狀細胞疾病患者）的腎臟疾病有關。最近的研究已經確定了反義寡核苷酸藥物，該藥物可以抑制APOL1產生的蛋白質，並且其中一些藥物目前正處於臨床前或臨床試驗階段。全球醫學已經從鐮狀細胞研究中受益。
為了開發有效的干預措施並延長鐮狀細胞疾病患者的壽命，併為了增進我們對鐮狀細胞疾病患者和普通人群的心血管併發症的理解，我們必須投資於非洲和美國等富裕國家的多中心、縱向、前瞻性研究。
G鑑於迄今為止鐮狀細胞疾病受到的極端忽視，受影響人數之多，以及透過研究該疾病我們可以學到的一切，我們迫切需要一項全球倡議來推進鐮狀細胞疾病患者（尤其是在低收入地區）的研究和臨床試驗。我們在開發和部署新冠疫苗方面的近期成功使我相信，這樣的努力是可行的。它必須彙集包括國際機構、產業界、國家政府、患者支援團體等在內的各個利益攸關方。現在投資於鐮狀細胞研究和患者護理將為理解所有其他遺傳疾病建立第一個模型，並可能為開發其他疾病的治療方法提供藍圖。現在是全球研究擴大鐮狀細胞疾病專案的時候了，這樣我們就可以改善數百萬受此病和其他疾病影響的人的生活。