休·萊恩霍夫說，他九歲的女兒比婭“活潑開朗”、“像個假小子”而且“非常時髦、任性的女孩”。但在即將發表的一篇研究論文中，他使用了截然不同的術語，描述了她的眼距過寬（眼睛之間間距過大）和懸雍垂裂（懸掛在顎後部的組織裂縫）。這兩者都可能是某種遺傳綜合徵的特徵，萊恩霍夫自比婭2003年出生後不久就一直為此困擾。由於無法增加太多肌肉，比婭在纖細的腿上戴著支具，以支撐她彎曲的腳。除此之外，她很健康，但萊恩霍夫一直擔心他女兒的病情可能會伴隨嚴重的心臟問題。
萊恩霍夫是加利福尼亞州聖卡洛斯的一位生物技術企業家，他在 20 世紀 80 年代曾接受過臨床遺傳學家的培訓。他四處尋醫問藥，希望能確診女兒的病情。他購買了實驗室裝置，以便自己研究女兒的 DNA——在此過程中，他成為了 DIY 生物學運動的象徵，也是使用 DNA 技術診斷罕見疾病的先驅（參見Nature 449, 773–776; 2007）。
基因組測序公司 Illumina（位於加利福尼亞州聖地亞哥）的研發主管加里·施羅思幫助了萊恩霍夫尋找線索，他說：“說到個人基因組學，再也沒有比試圖弄清楚自己孩子出了什麼問題更私人的事情了。”
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事能夠繼續存在。
在經歷了近十年的探索後，萊恩霍夫終於找到了答案。透過對他全家進行部分基因組測序，他和一組合作者發現了一個基因突變，該基因編碼轉化生長因子-β3 (TGF-β3)。TGF-β 通路中的基因控制胚胎發生、細胞分化和細胞死亡，幾個相關基因的突變與馬凡綜合徵和洛伊-迪茨綜合徵有關，這兩種綜合徵的症狀與比婭的病情有重疊之處。根據即將發表在《美國醫學遺傳學雜誌》上的一篇論文，這種以前未曾與任何疾病相關的突變似乎是導致比婭臨床特徵的原因。
哈爾·迪茨是巴爾的摩馬里蘭州約翰·霍普金斯大學醫學院的臨床醫生，萊恩霍夫曾在此接受遺傳學家培訓。迪茨對遺傳罪魁禍首出現在該通路中並不感到驚訝。“早期的主要假設是這與此有關，”迪茨說，他於 2005 年共同發現了洛伊-迪茨綜合徵。
長期以來，萊恩霍夫一直在向迪茨等專家尋求幫助。2005 年，在約翰·霍普金斯大學進行的一次檢查顯示比婭患有懸雍垂裂。這一特徵與其他特徵相結合，暗示了洛伊-迪茨綜合徵，該綜合徵是由 TGF-β 受體中的突變引起的。但醫生在對這些基因進行單獨測序後，沒有發現任何已知的突變。這讓人鬆了一口氣：洛伊-迪茨綜合徵與毀滅性的心血管併發症有關，平均壽命為 26 歲。
2008 年，Illumina 執行長傑伊·弗萊特利為萊恩霍夫提供了對比婭的轉錄組（她細胞樣本表達的所有 RNA）以及她的父母和兩個兄弟的轉錄組進行測序的機會。在深入研究資料後，萊恩霍夫和他的合作者發現，比婭從父母雙方各遺傳了一個看起來有缺陷的CPNE1副本，這是一個研究甚少的基因，似乎編碼一種膜蛋白。這看起來像是答案。
但問題仍然存在。該基因與比婭的特徵沒有明顯的聯絡，公開的基因組資料表明，CPNE1突變存在於大約千分之一的人口中——這表明應該有更多像比婭這樣的人。
萊恩霍夫對此並不滿意，於 2009 年回到 Illumina 尋求更多幫助。他提出了外顯子測序，這種測序捕獲基因組的整個蛋白質編碼部分，並且在某些方面比轉錄組測序更全面。當時，Illumina 正在開發其外顯子測序技術，該公司再次將萊恩霍夫一家作為測試組。
分析結果顯示，只有一個基因副本發生了突變，該基因編碼 TGF-β3——僅在比婭身上。在細胞培養和蛙卵實驗中，缺陷基因似乎產生了一種無功能蛋白，從而減少了 TGF-β 訊號傳導。這種機制與許多人懷疑的馬凡綜合徵和洛伊-迪茨綜合徵中的情況不同，在後兩種綜合徵中，突變反常地增強了 TGF-β 訊號傳導。萊恩霍夫的一位合作者目前正在改造一隻與比婭具有相同基因變異的小鼠，這可能有助於闡明該突變是增強還是抑制了訊號傳導。
最新的研究並沒有定義一種新的“萊恩霍夫綜合徵”。為此，萊恩霍夫和他的合作者需要找到其他與比婭具有相似特徵和遺傳標記的患者。萊恩霍夫說，如果他找到一位患有類似症狀且像他最近獲得空手道橙帶的女兒一樣活潑的老年人，他會感到欣慰；這將告訴他，心血管併發症並非命中註定。“如果我看到一個這樣的病例，我可能會說，‘哈利路亞’，”他說。