父親的抗爭

紅捲心菜？尼克·西雷奧無法理解為什麼醫生要問紅捲心菜。那是2000年10月的一個深夜，尼克和他的妻子索尼婭剛剛有了一個令人震驚的發現。他們兩週大的兒子朱利安的尿液突然變成深紅色，幾乎是黑色。來到他們狹窄的倫敦公寓的醫生向他們保證，那不是血。他暗示，也許是索尼婭午餐吃的一些紅捲心菜的色素進入了她的母乳，並將男孩的尿液染成了顏色。他告訴他們這沒什麼可擔心的。

尼克自從上學後就沒有學過生物學，但醫生的解釋讓他覺得有些不對勁。因此，他和妻子尋求了第二意見，並被轉診到倫敦一家醫院的專科醫生那裡。

顏色不是來自捲心菜。檢查顯示，朱利安患有一種罕見的遺傳病，稱為尿黑酸症（AKU）。染色來自一種流氓化學代謝物，一種無法完全處理某些蛋白質的副產品。男孩的身體將大量的這種物質傾倒到他的尿液中，當暴露在空氣中時，尿液會變成紅色。

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更糟糕的是，這種化學物質正在他的血液中迴圈，並在他的關節和軟組織中積聚——在他的眼睛、肌腱甚至心臟中。專家說，到成年時，朱利安的身體會表現出一個老年人的磨損。AKU通常不是致命的，但患有此病的人通常在40歲時就必須更換肘部、膝蓋和髖部。尼克和索尼婭可以限制朱利安飲食中蛋白質的量來減緩這些影響，但除此之外，別無他法。沒有可用的治療方法。

“這真是一個打擊，”尼克說。“我們從未聽說過它，也不知道該怎麼辦。醫生告訴我們不要在網際網路上查詢，但這當然是我們做的第一件事。這太可怕了。”

尼克全身心地投入到為他的兒子尋找一些緩解的方法中。事實證明，研究人員已經確定了一種可能的治療方法。但是，這種藥物被用來幫助嬰兒在另一種疾病中存活——它未被批准用於AKU。而獲得批准的道路被一個相當大的障礙所阻礙：需要進行全面的隨機臨床試驗。對於用於治療常見疾病的藥物來說，這已經足夠昂貴和困難了。對於一種幾乎聞所未聞的疾病來說，這要困難得多。

現在，在很大程度上由於尼克的努力，這種治療方法可能在未來幾年內在歐洲廣泛用於AKU患者。這將是阻止這種疾病的第一個有效方法，研究人員在一個多世紀前就發現了這種疾病。但是，尼克面臨的重重挑戰，對於正在與其他罕見疾病作鬥爭的患者和研究人員來說，是一個警示故事。隨著基因技術的進步，確定需要針對越來越少的人群的治療方法，這類疾病的數量無疑會增加。

英國遺傳聯盟前主任阿拉斯泰爾·肯特說：“我們確實需要嚴格而健全的科學流程，英國遺傳聯盟是一個由200多個罕見疾病患者團體組成的傘式機構。“但我們也需要新的方法來證明新藥的質量、安全性和有效性。”尼克正在努力確保其他人的旅程比他和他的家人更順利。

歷史上的敵人

阿奇博爾德·加羅德於1902年首次描述了AKU，他被尿液變色所吸引，這是由尿黑酸的積累引起的。他注意到它遵循孟德爾遺傳模式，它成為第一個歸因於遺傳原因的疾病——儘管負責的基因組部分在90年左右後才被發現。

當一個人在HGD酶基因的兩個複製中都發生突變時，就會發生這種情況。這種酶存在於肝臟和腎臟中，有助於細胞分解氨基酸酪氨酸。AKU成為遺傳學教科書的主要內容，但加羅德早期對該疾病的描述是一種無害的好奇心，不幸的是，這種看法一直存在。

像許多罕見疾病一樣，AKU被認為不夠大或利潤豐厚，不足以引起藥物開發商的太多關注。醫生認為它並不嚴重，患有這種疾病的人太少且分散，無法遊說改變。因此，當尼克開始在網際網路上搜索幫助他新診斷出的兒子的病情時，他發現幾乎沒有什麼可以參考的——只有英國利物浦的一位患者釋出的一些資訊。尼克乘火車向北去拜訪了他。

鮑勃·格雷戈裡是一位直言不諱的前工會和市議會官員，他在晚年被診斷出患有AKU。像尼克和索尼婭一樣，他被告知沒有治療方法。但格雷戈裡告訴尼克，他正在努力改變這一點。他會見了利物浦大學醫院的一位顧問，並表達了他的沮喪之情。為什麼醫學界拋棄了患有這種疾病的人？他說，這種疾病使他的關節僵硬，感覺就像他一生都穿著鎖子甲。為什麼科學家們不努力尋找治癒方法呢？

這位醫生——拉克什米納拉揚·蘭迦納特，廣為人知的名字是蘭加——說他會盡一切努力幫助。或者至少，格雷戈裡是這樣回憶的——他立即將蘭加（最初沒有告訴他）註冊為他想成立的慈善機構的醫療主任。尼克也加入了，承諾籌集資金來支援蘭加的研究。

蘭加同意參加。但他實際上並沒有計劃做太多研究。他正忙於糖尿病和肥胖症的研究，而且他知道美國醫生正計劃對一種有希望的藥物進行臨床試驗。“我真的認為這不會佔用我太多時間，”蘭加說。“我認為主要挑戰將是試驗結束後如何使該藥物可用。”

該試驗是一種名為尼替西酮的藥物，最初是在1980年代開發的一種除草劑，但發現對魚類和老鼠有毒性作用。它作為除草劑的開發被停止了，但擁有它的公司Zeneca Agrochemicals要求英國的一些專家調查它的工作原理。研究人員發現，它以一種意想不到的方式殺死植物：它透過停用一種名為HPPD的酶來切斷植物的葉綠素供應。根據科學文獻，世界上HPPD的領先專家是瑞典哥德堡一家醫院的臨床醫生斯文·林德斯特，因此在1991年，研究人員給他打了電話。他的回答讓他們感到震驚：他想給孩子們使用尼替西酮。

林德斯特正在尋找一種抑制這種酶的方法，以拯救患有1型遺傳性酪氨酸血癥（HT1）的嬰兒和兒童的生命，這種疾病是由AKU中受影響的相同代謝途徑的紊亂引起的。儘管這種除草劑有毒，但HT1的影響是如此具有破壞性和致命性，以至於值得一試。林德斯特在1992年發表在《柳葉刀》雜誌上的一篇論文中描述了結果：這種治療方法的效果比任何人預期的都要好。

根據1980年代在世界各地湧現的法律，公司可以獲得經濟激勵——例如延長專利保護——以將HT1等罕見疾病的治療方法商業化。這些“孤兒藥”可以索要高昂的價格。因此，總部位於斯德哥爾摩的瑞典孤兒生物維特魯姆公司獲得了尼替西酮的許可，並將其作為Orfadin銷售。

現在，一種如此廉價以至於打算扔到地上的化合物正在產生數百萬美元的銷售額——2017年為9600萬美元。而且所有這些都沒有進行隨機對照試驗。HT1被認為非常嚴重，以至於該藥物最初是在同情使用豁免下給予的，後來是在公司將在事後收集有關安全性和有效性的必要資料的協議下給予的。

孤兒藥的歷史

尿黑酸症（AKU）已經為人所知一個多世紀了，並且一直是現代醫學遺傳學發展過程中的一種突出疾病。

公元前1500年：在埃及木乃伊哈瓦身上發現了該疾病的跡象。

1902年：阿奇博爾德·加羅德（如圖）提出AKU遵循孟德爾遺傳模式，使其成為有史以來第一個被識別的遺傳疾病。

1958年：伯特·拉杜和同事們從生物化學角度證明，一種單一的缺失酶是導致該疾病的原因。

1993年：馬丁·波拉克和同事們確定染色體3是編碼該酶的基因的位置。

2003年：鮑勃·格雷戈裡與醫生拉克什米納拉揚·蘭迦納特共同創立了AKU協會。

2005-08年：美國一項探索使用尼替西酮的臨床試驗發現，尼替西酮對AKU有一定的臨床益處，但未達到其主要終點。

2012年：英國利物浦國家尿黑酸症中心成立。尼替西酮作為一項觀察性研究的一部分，向居民提供。

2015年：一項大規模、隨機對照試驗開始在歐洲測試尼替西酮。它包括替代終點，沒有安慰劑，但應該讓歐洲監管機構滿意。

2019年：歐洲試驗預計結束。

不靈活的終點

醫生們意識到，在HT1中有效的方法，理論上，也應該在AKU中有效。停用HPPD會阻止氨基酸酪氨酸的分解。減緩AKU患者體內酪氨酸的代謝也應該阻止他們產生如此多的HGA。

患者也知道這一點，許多人渴望獲得這種藥物。有些人成功了，並報告了病情有所改善，但醫生開具“標籤外”藥物的大多數嘗試都被醫療保險公司和其他守門人拒絕了，因為它太貴了。“我無法為鮑勃獲得尼替西酮。每年花費4,000英鎊[5,000美元]，”蘭加說。在美國，價格接近30,000美元。要獲得報銷，需要獲得批准，這意味著需要進行試驗。

美國政府介入了。從2005年到2008年，美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員在AKU患者身上測試了尼替西酮。這就是蘭加希望報告積極結果的試驗。然而，事後看來，該研究從一開始就註定要失敗：只招募了40名患者，其中一半沒有服用該藥物。治療的成功——臨床終點——以非常狹隘的方式定義。醫生測量了參與者的髖關節靈活性。當治療組在該指標上沒有顯示出比對照組的顯著差異時，該試驗被認為是失敗的。

領導這項研究的NIH科學家溫迪·英特羅內說：“這是一個非常困難的訊息。“我知道科學界都在等待，我們都期待從中獲得良好的臨床結果。”

部分問題是，對照組的髖關節活動度並沒有像預期的那樣惡化。英特羅內推測，這是因為所有試驗參與者都接受了定期的物理治療作為研究的一部分。她說，試驗的失敗尤其令人沮喪，因為尼替西酮從生物化學角度來看完全符合預期地發揮了作用：接受治療的參與者的HGA水平直線下降。

儘管如此，在沒有達到其終點目標的情況下，尼替西酮不會在美國獲得批准。而拒絕為其他地方的標籤外使用付費的保險公司和其他衛生官員現在又多了一個理由：證據表明它不起作用。突然之間，利物浦慈善機構成為該疾病的下一個巨大希望。“我們知道它可以起作用，”蘭加說。“我們知道我們可以證明這一點。”

大規模試驗

為了使臨床試驗取得成功，並說服監管機構，利物浦團隊必須找到更可靠的終點。這意味著跟蹤疾病在動物和人體中的進展情況。這將需要更多的研究，這意味著需要資金。

尼克的第一次籌款努力可能不是他最初想的那樣。2005年，他參加了一次贊助半程馬拉松，以籌集將一位74歲AKU患者的屍體從諾丁漢運到利物浦所需的資金。（“花費了450英鎊，”蘭加說。“我仍然保留著收據。”）

屍檢結果令人感興趣：儘管這位婦女的軟組織完全僵硬，並且因HGA積聚而變黑，但骨骼等組織中的圖案是斑駁的。這表明了破壞性沉積物積聚的複雜機制。“那是起點，”蘭加說。“我們研究AKU的想法始於屍檢的發現。”

尼克——他在2010年辭去了工作，開始全職從事AKU籌款工作——從英國大彩票基金獲得了500,000英鎊（633,00美元）。這筆錢給了利物浦大學的肌肉骨骼研究員詹姆斯·加拉格爾，用於開發該疾病的小鼠模型。敲除正確的基因後，小鼠表現出預期的HGA積聚——以及當它們服用尼替西酮時，該化學物質的預期下降。

透過寫信給英國的60,000名全科醫生，利物浦小組隨後設法識別和分析了英國81名AKU患者的症狀。（考慮到該地區只有70-280人患有這種疾病，這是一個驚人的高數字。）研究人員使用這些觀察結果來生成嚴重程度指數，並評估症狀的綜合影響。

接下來是重頭戲：全面的臨床試驗。“那時我們比NIH更瞭解AKU，”蘭加說。“我們認為我們可以做得對。”2012年，歐盟委員會同意並表示將撥款500萬英鎊用於資助一項全面的試驗。

然而，出現了一個複雜情況。部分由於尼克的遊說，英國國家醫療服務體系（NHS）同意向英格蘭和蘇格蘭所有16歲以上的患者免費提供尼替西酮，只要他們前往利物浦的一箇中心（該中心現在以2014年去世的格雷戈裡的名字命名）。

從某種意義上說，尼克實現了他的最初目標：他的兒子朱利安和同樣受影響的弟弟丹尼爾將獲得尼替西酮。但是現在，英國的患者無法參加試驗——太多人透過NHS獲得了該藥物。因此，該團隊將目光投向國外，並在歐洲及其他國家的國家中確定了另外400名患有該疾病的人。新招募的人員包括來自約旦的19名患者，在約旦的一些農村地區，AKU異常普遍。穆罕默德·阿斯布負責協調那裡的工作，他說他已經發現了該疾病的大片區域。“他們中的許多人來自我南部村莊的親戚，”他說。

歐洲尼替西酮試驗於2015年開始，共有138名患者，研究人員能夠擴充套件隨機試驗的一些通常限制。不同尋常的是，沒有安慰劑——該藥物阻止尿液變黑，因此患者很明顯他們是否正在服用它。相反，對照組不接受治療，並且非常清楚這一點。尼克說，這是一個“令人心碎”的決定。儘管如此，只有十幾個左右的患者退出了——蘭加說，這表明了他們尋找治療方法的決心。“這些患者很有動力，因為他們以前完全被孤立了，”他說。

歐洲試驗比NIH的努力規模更大，但還有另一個更重要的區別。監管機構建議，該試驗主要根據替代終點（HGA水平降低）以及症狀緩解方面的模糊“積極趨勢”來判斷，而不是必須證明顯著的臨床益處（在髖關節旋轉或任何其他解剖學測量方面）。如果能夠滿足這些條件，尼替西酮將在歐洲獲得批准用於AKU。

肯特說，這是一個試驗靈活性的好例子。他建議監管機構也考慮諸如N-of-1試驗之類的變體，其中一次為一個患者引入一種治療方法，以建立趨勢。他還主張努力更快地轉向有條件批准，這需要在患者獲得治療後收集更多資料。他說，隨著基因分析將患者群體劃分為較小的不同亞組，這些步驟對於常見疾病也將變得更加重要。“到那時，傳統方法開始崩潰，”他說。

在世界各地，監管機構都面臨著加快療法批准速度的壓力，同時又不犧牲安全性和有效性評估。其中一些努力是有爭議的——例如，日本批准幹細胞療法的計劃在已知它們有效之前，以及美國的“嘗試權”法律，該法律允許絕症患者服用未經許可的藥物。尼克於2012年共同創立了另一個慈善機構，以幫助罕見疾病患者及其護理人員倡導孤兒藥開發。

在AKU試驗中，所有參與者都期望接受治療的人表現出必要的改善——尤其是因為NHS今年早些時候報告了一些積極的結果，NHS正式將其訪問計劃標記為“觀察性研究”。結果不僅顯示了預期的迴圈HGA下降，而且還顯示了疾病進展速度的減緩，這是透過利物浦團隊開發的症狀嚴重程度指數來衡量的。該論文簡單地總結道：“尼替西酮是一種對尿黑酸症有益的療法。”

蘭加說：“我可以告訴你，這種差異是巨大的。我認為我們已經做出了真正的改變，能夠做到這一點真是太好了。”

在很大程度上要感謝他的父親，朱利安·西雷奧——現在18歲——去年8月接受了他的第一劑尼替西酮。他的弟弟丹尼爾也應該很快得到它。如果歐洲的研究一切順利，該藥物的批准將使現在臨時的英國供應處於更安全的基礎上，歐洲各地的患者將獲得治療。

但其他地方並非如此。尼替西酮仍需獲得美國食品和藥物管理局的批准才能到達那裡的患者手中。與歐洲人不同，美國官員已表示，替代終點是不可接受的。“我沒有放棄。我對這種藥物仍然樂觀，”英特羅內說。然而，對於更多發現嬰兒尿液呈紅黑色的夫婦來說，穿越——並對抗——系統的漫長旅程才剛剛開始。

本文經許可轉載，並於2019年1月9日首次發表。