蘇格蘭酒吧的鯊魚咬傷事件引出了我們關於重建破碎身體的一些新想法。在2000年代初期，喬治城大學的美國遺傳學家邁克爾·扎斯洛夫前往聖安德魯斯大學，就動物皮膚中發現的幾種天然抗生素髮表演講。講座結束後，他和一些大學科學家去喝了一杯，其中一位海洋生物學家開始談論海豚經常被鯊魚襲擊，遭受的咬傷傷口長達45釐米，深達12釐米。但令人驚訝的是，海豚在幾周內就痊癒了，沒有感染跡象。
扎斯洛夫對這種從可怕傷病中迅速恢復的能力感到震驚，他無法將這次談話從腦海中抹去。在接下來的幾年裡，他閱讀了關於海豚被咬傷的報告，並與研究這些動物的海洋生物學家交談。2011年，他在《調查皮膚病學雜誌》上發表了一封題為“關於寬吻海豚非凡（且神秘）的傷口癒合過程的觀察”的信。他指出，海豚似乎不僅僅是用疤痕修補撕裂的肉，疤痕會產生不同種類的細胞，而是實際上可能正在再生受損的組織。此後不久，他給我們中的一位打了電話。斯特蘭奇當時是MDI生物實驗室的主席，他正在推動該機構研究刺激再生的天然和合成化合物，扎斯洛夫認為他在動物皮膚中發現的一些抗生素也可能促進這種再生。任何有助於身體替代或修復因疾病或損傷而破壞的細胞的東西都將是一項重大的醫學福音。
在那次電話通話的六年之後，我們三人（尹、斯特蘭奇和扎斯洛夫）已經證明，一種名為MSI-1436的天然抗生素，最初由扎斯洛夫在一條小鯊魚中發現，顯著刺激了幾種受損器官在斑馬魚中再生，並促使小鼠的心肌再生。該化合物似乎釋放了一些分子“剎車”，這些“剎車”抑制了組織在遭受損傷後自然再生的能力。在患有模仿人類肌肉萎縮症的小鼠中，它似乎減緩了肌肉退化。我們仍在動物身上進行實驗，尚未在人類身上顯示出這些效果，但MSI-1436相對於大量在試管中看起來不錯但在人體中失敗的候選藥物而言，具有一個重要的優勢：它已被證明是安全的。
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2007年，這種化合物在人體中進行了測試，作為治療肥胖症和2型糖尿病的潛在療法，因為它提高了細胞對胰島素的敏感性。由美國食品和藥物管理局監管的研究表明，MSI-1436在高劑量下具有良好的耐受性，並且不會傷害患者。但是，由於該藥物以液體的形式存在，需要每天注射，因此不太可能受到已經有更容易服用的藥丸等替代品的患者的歡迎。製藥公司沒有繼續研發它。
但是，對於再生受損細胞而言，目前沒有很多醫療選擇。關於幹細胞有很多頭條新聞，幹細胞是一種未分化的細胞，在正確的提示下，可以產生構成人體的無數高度分化的細胞型別。理論上，它們可以修復受損的部位。不幸的是，儘管經過多年的臨床試驗和其他測試，幹細胞移植仍然受到缺乏療效和其他嚴重問題的挑戰。目前唯一的廣泛用途是骨髓移植，用於治療血細胞疾病。但是，MSI-1436具有已證實的安全性記錄，可能成為有價值的再生醫學，用於修復心臟病發作以及可能來自其他毀滅性疾病的破壞。
圖片來源：坎貝爾醫學插圖
修復專案
許多動物都具有驚人的再生能力。蠑螈可以在截肢後重新長出整個肢體。七鰓鰻，一種鰻魚狀的魚，可以修復被切斷的脊髓。斑馬魚，一種流行的水族魚類，也被廣泛用於生物醫學研究，可以再生受損的心臟、腎臟、胰腺和附肢。幾乎選擇任何組織或器官，都可能有一種動物可以輕鬆地再生它。
即使是人類也沒有完全退出這場再生和修復遊戲。我們的能力似乎更有限，但我們的皮膚、血液和腸道細胞不斷再生。肌肉可以在一些小傷後增加新細胞。就像希臘傳說中的普羅米修斯不斷再生他的肝臟一樣，我們的肝臟在有限的損傷後也可以再生。因此，我們的細胞具有這些能力，但它們會被調低和關閉，尤其是在我們變老時。然而，由於它們首先存在，我們認為有可能用適當的分子訊號重新開啟它們。但當然，我們首先必須找到那個訊號。快速癒合的動物世界是尋找的邏輯場所。
扎斯洛夫在他的動物抗生素勘探中，偶然發現了一類叫做氨基甾醇的分子——MSI-1436就是其中之一——它們也具有刺激再生的潛力，因為它們可以調節細胞活動，例如生長。我們決定使用斑馬魚測試它們的能力。作為脊椎動物，魚類具有與人類相同的許多主要器官，並且它們約70%的基因與人類 counterparts。它們在胚胎時期是透明的，因此很容易研究解剖結構的變化。我們想看看任何氨基甾醇是否能使魚類再生組織的能力更快更好。
我們從一個簡單的截肢測試開始，切除尾巴的一部分，並將各種氨基甾醇新增到魚缸的水中。什麼也沒發生。然而，當我們得到海倫·羅伯茨的幫助時，情況發生了變化，海倫·羅伯茨是一位最近畢業的高中生，在尹的實驗室擔任實習生。羅伯茨開發了將物質直接注射到斑馬魚體內而不是新增到水中的方法。當她用MSI-1436這樣做時，它刺激了尾鰭再生率超過300%。鰭片不再需要10到12天才能再生，而是隻需要三到四天，並且沒有異常生長的跡象。我們讓羅伯茨和一位實驗室技術員獨立重複實驗，比較不同的化合物，並確保他們不知道他們將哪種化合物注射到魚體內。MSI-1436在每種情況下都有效；其他化合物無效。這令人震驚，並在斯特蘭奇的辦公室裡引發了一些不適合在此重複的興奮驚呼。
MSI-1436是如何以如此戲劇性的方式刺激再生的？一些科學家研究了它對細胞的影響，在我們做了更多的實驗後，答案似乎很清楚：MSI-1436削弱了一種名為蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 的酶，它在體內有多種作用，其中之一是調節新細胞的生長。這是一項重要的工作，因為廣泛不受控制的生長可能導致器官功能失常或癌變。PTP1B本質上是細胞再生的剎車。我們的化合物釋放了那個剎車，但僅在損傷部位，以一種非常區域性、集中和受控的方式。
斑馬魚心臟，受損後用化合物MSI-1436處理，迅速再生肌肉並恢復了泵血能力。圖片來源：Christina A. Dykeman 和 Yin Laboratory；MDI 生物實驗室
當PTP1B剎車時，它透過干擾一類關鍵的細胞蛋白——受體酪氨酸激酶或 RTK 來實現這一點。RTK 嵌入細胞膜中，構成從細胞外部開始並延伸到內部的訊號通路的一部分；通路攜帶的訊號告訴細胞生長和分裂。為了變得活躍並傳遞那些訊號，RTK 需要與另一種分子結合，稱為磷酸基團。PTP1B 妨礙了這一點，因為它會切掉磷酸基團。沒有磷酸，就沒有 RTK 訊號，也沒有細胞再生。但我們的化合物 MSI-1436 停用了 PTP1B 的磷酸切割能力。隨著這些剎車被停用，RTK 和細胞再生順利進行。
心臟病和心臟病發作
除了斑馬魚尾鰭的再生外，我們還發現我們的 PTP1B 阻滯劑刺激斑馬魚心臟的再生。這非常重要，因為雖然人類可能沒有尾鰭，但我們有心臟，而且它經常需要幫助。心血管疾病是全球主要的死亡原因，每年導致約 1800 萬人死亡，其中 85% 的死亡是由心臟病發作和中風引起的。在心臟病發作中死亡的心肌細胞不會再生，而是形成疤痕，增加再次發作的機會。45 年來，尋找包括幹細胞移植在內的治療方法以幫助心臟自我修復的努力均告失敗。
因此，當我們看到 MSI-1436 對魚類有幫助時，我們轉而對小鼠進行測試，小鼠是一種廣泛用於心臟病研究的動物模型。我們在齧齒動物中誘發了心臟病發作，然後在四周的時間裡每三天給它們注射一次 MSI-1436。器官的泵血能力提高了兩倍以上，疤痕組織量減少了 50%，損傷部位的心肌細胞增殖了近 600%。MSI-1436 是已知唯一具有這種效果的小分子。
最近，我們開始在患有完全不同型別疾病的小鼠身上測試該化合物：齧齒動物版本的杜氏肌營養不良症。這是一種緩慢的、退行性肌肉萎縮疾病，與心臟病發作的突然損傷截然不同。我們的初步資料表明，MSI-1436 促使足夠的細胞再生，使骨骼肌和心肌保持在萎縮之前。它不能阻止疾病，但可能會減輕其影響。
從動物到人類
對人類有利的是，該化合物刺激了斑馬魚和成年小鼠的組織再生。這些動物物種的進化相隔約 4.5 億年。由於 MSI-1436 對如此不同的生物有效，因此該化合物最有可能靶向在生物體中被進化強烈保守或重複利用的細胞通路。它增加了這些通路存在於人體中並可以以類似方式操縱的可能性。
然而，在不同人群中測試候選藥物與嚴格控制的實驗室動物研究截然不同。臨床試驗失敗的可能性很高。儘管有充分的理由對 MSI-1436 感到樂觀，但現實情況是，在我們對人體患者進行試驗之前，我們不會真正知道它是否對治療心臟病發作有效。作為朝著這個方向邁出的第一步，我們已開始由美國國立衛生研究院資助的豬心臟病發作模型中對這種候選藥物的測試。豬的心臟與人類心臟非常相似，動物的大小使我們能夠比在小鼠身上更好地模擬人類心臟病發作及其早期治療。如果豬試驗結果呈陽性，我們將有充分的準備向 FDA 尋求進行臨床試驗的許可。
在我們的研究中，我們還將密切關注癌症跡象。再生醫學中的一個擔憂是，刺激組織生長和修復的治療可能會引發不受控制的細胞增殖，這是癌細胞的生物學標誌。我們認為 MSI-1436 的這種擔憂較低。在早期作為糖尿病和肥胖症藥物的廣泛毒性測試旨在識別癌症等問題。沒有發現任何問題，FDA 認為 MSI-1436 可以安全地用於人體患者研究。限制 PTP1B 的存在似乎也相當安全。負責製造它的基因於 1999 年首次在小鼠中敲除。這些小鼠已被廣泛研究。它們沒有顯示出明顯的腫瘤生長跡象，這表明即使長期抑制 PTP1B 也不會引起癌症。此外，使用 MSI-1436 刺激組織再生的治療可能只會持續幾周或幾個月。
最後，我們自己的實驗表明，MSI-1436 僅在損傷部位起作用，並且不會將正常組織中的細胞送入某種癌變狀態。在斑馬魚和小鼠中，當用該化合物治療受傷動物時，我們沒有觀察到組織過度生長或組織和器官形狀異常（惡性腫瘤生長的跡象）。我們在單細胞斑馬魚胚胎中測試了這個想法，這是魚類發育的高度敏感點。注射該化合物連續 14 天的胚胎髮育成正常的成年動物。從單細胞到完全成熟的動物顯然是一個複雜的過程，需要大量的細胞增殖和分化。許多藥物和環境因素很容易在如此早期階段給予時使其完全失調。令人欣慰的是，MSI-1436 不會。
天然優勢
也許動物對該化合物反應良好，因為它首先在動物中進化而來。它不是在基因工程實驗室小鼠中或在醫療中心的培養皿中生長的細胞中或在藥物公司的數萬種合成化學物質的篩選中鑑定的。我們的發現來自我們從海豚、鯊魚和斑馬魚身上學到的教訓。MDIBL，我們利用這些教訓的地方，成立的目的正是為了做到這一點。我們的機構始於 1898 年緬因州海岸的一個海洋研究站，當時生物學家希望與他們試圖理解的自然世界建立直接聯絡。
不幸的是，這種聯絡是更大的生物醫學研究企業，尤其是製藥行業已經逐漸遠離的東西。當然，計算機設計的分子有重要的作用。但未參與我們研究的斯托爾斯醫學研究所的再生醫學生物學家 Alejandro Sánchez Alvarado 告訴我們，MSI-1436 是“當科學家選擇遠離熟悉的事物並從自然界中尋找解決棘手的生物醫學問題的答案時會發生什麼的一個很好的案例研究”。