大量 COVID 新藥

勞倫斯·塔巴克大約需要 15 分鐘才能一口氣說完他負責監管的臨床試驗專案中正在測試的所有潛在 COVID-19 療法：一個冗長且拗口的清單，其中包括用於解除病毒武裝、緩解炎症和阻止血栓的藥物。在過去兩年中，由美國國立衛生研究院 (NIH) 運營的 ACTIV 專案已納入 30 多項研究（其中 13 項正在進行中），研究物件是從 800 名候選藥物中選擇的治療劑。其中幾項研究預計將在今年上半年報告結果。

而這僅僅是他的專案；全球還有數百個專案正在進行中。塔巴克表示，無論這些結果是積極的還是消極的，2022 年都將有望為如何最好地治療 COVID-19 提供一些亟需的清晰度。“我們希望未來三到四個月將非常令人興奮，”馬里蘭州貝塞斯達美國國立衛生研究院代理院長塔巴克說。“即使一項試驗沒有顯示出療效，那仍然是非常重要的資訊。它告訴你什麼不應該使用。”

疫情爆發近兩年後，這些資訊仍然非常需要：全球每天新增感染人數超過一百萬，死亡人數達數千人，COVID-19 繼續給醫療保健系統帶來壓力，並造成可怕的人員傷亡。研究人員已經開發出一些選擇——包括最近幾個月在一些國家獲得授權的兩種口服抗病毒藥物 Paxlovid 和 molnupiravir——在某些情況下有所幫助。但仍然存在差距，研究人員認為，今年將帶來新藥和舊藥的新用途，包括更好的輕度 COVID-19 療法。

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儘管疫苗仍然是控制疫情的最重要方法，但仍然迫切需要更好的療法 來治療那些無法——或 選擇不——接種疫苗的人，他們的免疫系統無法對疫苗接種做出充分反應，或者經歷突破性感染的人。“對抗疫情的主要工具是預防，而預防的主要工具是疫苗接種，”伊朗大不里士醫科大學臨床藥學研究員塔赫爾·恩泰扎裡-馬萊基說。“但是，當疫苗不起作用時，新藥可以填補空白——例如，對抗新的變異株。”

隨著時間的推移，研究人員加強了臨床試驗基礎設施，冠狀病毒 SARS-CoV-2 的反覆激增確保了潛在研究參與者的充足來源。塔巴克表示，結果是藥物管線加速發展（參見“爆發式增長的管線”）。“已經兩年了，這對每個人來說都感覺很長，”總部位於倫敦的製藥分析公司 Evaluate 的諮詢和分析主管保羅·弗丁說。“但在藥物開發的宏偉藍圖中，這並不算很長。”

涓涓細流匯成洪流

在疫情初期，許多研究集中在尋找治療 COVID-19 重症患者的方法，以拯救生命並減輕醫院的壓力。2020 年年中，科學家發現一種名為地塞米松的類固醇可以抑制過度活躍的免疫反應，這種反應會導致嚴重疾病的晚期，並且 降低 這類人群的死亡率。此類類固醇仍然是降低 COVID-19 死亡率最有效的治療方法。

其他藥物更直接地針對病毒，但必須由醫療專業人員給藥，從而限制了其使用。加利福尼亞州福斯特城吉利德科學公司生產的 抗病毒藥物瑞德西韋 (Veklury) 以輸液方式給藥，因此直到最近，它僅供 COVID-19 住院患者使用。（1 月 21 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准瑞德西韋用於 COVID-19 併發症高風險人群的門診治療。）

幾家公司已經開發出單克隆抗體——免疫系統大量產生的用於結合和停用 SARS-CoV-2 的中和抗體的大規模生產版本。這些療法提供了 另一種早期治療途徑，目前有 200 多種單克隆抗體正在開發或獲得授權。但與其他治療方法相比，它們價格昂貴、供應短缺，並且通常必須輸注。最近的一個例外是由兩種單克隆抗體組成的持久組合，稱為 Evusheld。這種藥物由英國劍橋的阿斯利康公司生產，可以肌肉注射，並於去年 12 月獲得 FDA 授權，用於預防 SARS-CoV-2 高暴露風險人群的 COVID-19。

隨著時間的推移，重點開始轉向可以在醫院外用於治療輕症的藥物，以期防止病情發展為更嚴重的疾病。2021 年底， 兩種抗病毒療法——Lagevrio（莫努匹韋），由總部位於新澤西州肯尼沃斯的默克公司和佛羅里達州邁阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 公司開發；以及 Paxlovid（尼馬特雷韋和利托那韋兩種藥物的組合），由總部位於紐約市的輝瑞公司開發——以藥丸形式上市，可以在家中服用。

馬德里康普頓斯大學藥學研究員何塞·卡洛斯·梅嫩德斯·拉莫斯指出，這兩種藥物都不是萬能藥。一項實驗室研究 表明，莫努匹韋可能能夠引起人類 DNA 突變，導致監管機構建議孕期不要使用。包括法國和印度在內的一些國家選擇不批准使用。而 Paxlovid 的使用可能會受到限制，因為它可能會與多種常用藥物相互作用。

幸運的是，這兩種藥物可能很快就會有伴了。許多正在試驗中的抗病毒藥物都針對兩種關鍵病毒蛋白中的一種，目的是阻止病毒複製。與莫努匹韋一樣，其中一些藥物針對一種名為 RNA 依賴性 RNA 聚合酶的蛋白質。中國西安陝西科技大學藥學研究員梁承遠表示，大約有 40 個候選藥物正在開發中。另有大約 180 個分子的作用類似於 Paxlovid，並阻斷 SARS-CoV-2 主要蛋白酶蛋白，該蛋白酶負責將病毒蛋白剪下成最終的功能形式。在這些蛋白酶抑制劑中，進展最快的是日本大阪鹽野義公司生產的 S-217622，該藥物正處於後期臨床試驗階段。

其他具有全新靶點的抗病毒藥物也在管線中穩步推進。其中一些藥物被選中 阻斷 SARS-CoV-2 用於滲透細胞的人類蛋白質，而不是病毒蛋白質。例如，一種名為普立肽素的癌症藥物靶向一種名為 eEF1A 的人類蛋白質，該蛋白質參與蛋白質的合成，並且對多種病毒病原體的複製至關重要。普立肽素已被證明可以減少小鼠體內 SARS-CoV-2 的複製，目前正處於 III 期臨床試驗階段。

拉莫斯說，與以病毒蛋白為靶點相比，以 eEF1A 等人類蛋白質為靶點可能會使病毒更難突變以逃避藥物。“另一方面，以宿主蛋白為靶點可能會導致毒性，”他補充道。對於普立肽素，拉莫斯希望限制 SARS-CoV-2 複製所需的劑量足夠低，治療持續時間足夠短，從而使該藥物成為一種安全的抗病毒藥物。

研究人員希望以少量其他對 SARS-CoV-2 複製至關重要的病毒和人類蛋白質為靶點。例如，大阪小野製藥公司生產的藥物卡莫司他可抑制一種名為 TMPRSS2 的人類蛋白酶，SARS-CoV-2 和其他幾種冠狀病毒利用該蛋白酶進入人體細胞。卡莫司他已在日本用於治療非病毒性疾病，如胰腺炎。

新的組合

一些熟悉的 COVID-19 抗病毒藥物可能會找到新的用途，無論是在使其易於給藥的配方中，還是在不同的患者群體中。瑞德西韋等抗病毒藥物似乎在感染早期、嚴重疾病發生之前給藥效果最佳；研究人員正在研究口服制劑，以確定情況是否確實如此。

相反，研究人員還想知道新的口服抗病毒藥物是否可以改善 COVID-19 重症患者的預後。對住院患者進行的莫努匹韋臨床試驗表明，當免疫系統導致損傷時，這些藥物對中度或重度疾病無效。但英國牛津大學的流行病學家和傳染病專家彼得·霍爾比表示，對住院患者的研究可能規模太小，研究人員無法得出確鑿的結論。他說，這是疫情期間的常見問題：許多研究人員 啟動了快速、小型的試驗，招募的參與者太少，無法得出明確的答案。一些療法被過早放棄。“研究規模不夠大，而且在我們看來，很多東西被過早地拋棄了，”他說。

霍爾比是英國 RECOVERY 試驗的主要研究人員之一，這是一項針對 COVID-19 住院患者的大型多療法試驗。他說，RECOVERY 將測試莫努匹韋，最終還將測試 Paxlovid。治療病情較重的患者可能是充分利用這些稀缺藥物的最佳方法。大多數感染者不會發展成重症，而且沒有明確的方法可以判斷誰會發展成重症；給輕症患者用藥可能不如治療重症患者那樣有效益。他說，在藥物供應不足的情況下，“你必須有針對性地使用有限且昂貴的資源”。

RECOVERY 試驗還將開始研究這些抗病毒藥物在聯合使用時是否具有協同作用。試驗中的一些參與者將接受其中一種藥物；另一些參與者可能會接受兩種藥物的組合，或者其中一種抗病毒藥物與單克隆抗體的組合。研究人員希望，聯合使用抗病毒藥物可以提高其療效，並降低病毒產生耐藥性的可能性。“我們沒有太多抗病毒藥物選擇，”霍爾比說。“如果我們失去任何一種，那將是一場災難。”

研究人員正在探索 COVID-19 住院患者的其他治療方案。這個晚期階段的治療 通常側重於免疫系統，免疫系統在病毒感染的刺激下會變得異常活躍，並可能開始損害身體自身的組織。抗炎藥是首選。RECOVERY 目前正在研究更高劑量的類固醇，如地塞米松，並且幾項試驗正在研究稱為 SGLT2 抑制劑的糖尿病藥物（也被認為具有抗炎特性）是否對中度至重度 COVID-19 患者有幫助。

再利用和再利用

在全球範圍內，一些最重要的試驗是那些研究廣泛可用的、為治療其他疾病而開發的藥物的試驗。牛津大學傳染病資料觀察站主任菲利普·蓋林表示，令人沮喪的是，許多大型臨床試驗都集中在一些療法上，而這些療法在許多國家要麼太貴買不起，要麼太難給藥。“低收入和中等收入國家的需求與研究水平之間存在明顯的脫節，”他說。“大部分大型資金都集中在高收入國家的需求上。”

這反映在早期對 COVID-19 重症患者的關注上，他們來到醫院並在重症監護室 (ICU) 接受治療。“在低收入國家，你沒有 ICU 容量，”蓋林說。“你想要做的是努力防止非重症患者轉為重症，但這顯然不是資助者的優先事項。”

內羅畢被忽視疾病藥物倡議組織（一家非營利組織）東非臨床運營代表、公共衛生專家博爾納·尼亞約克指出，早期關於治療輕度 COVID-19 的大部分研究都集中在單克隆抗體上。但她說，這些藥物在低收入和中等收入國家構成挑戰，因為它們價格昂貴，而且需要低溫儲存並由訓練有素的醫務人員給藥。而較新的口服抗病毒藥物有望更便宜，但仍然供不應求。

為了尋求更實用的解決方案，尼亞約克關注 ANTICOV 試驗，該試驗正在撒哈拉以南非洲 13 個國家的 19 個地點招募參與者。該試驗正在研究一系列再利用的療法，包括抗寄生蟲藥物伊維菌素；一種名為布地奈德的吸入性類固醇；以及抗抑鬱藥氟西汀。（其他試驗，包括 ACTIV 執行的一項試驗，正在測試一種類似的抗抑鬱藥，稱為氟伏沙明，該藥物在一些早期臨床試驗中顯示出前景。）

其中一些療法 已經在較小的臨床試驗中進行過測試——有時甚至失敗了。特別是伊維菌素，儘管臨床試驗表明該藥物在感染早期階段作為抗病毒藥物無效，但它已成為許多國家 一種流行但有爭議的 COVID-19 療法。ACTIV 和 ANTICOV 都在重新測試該療法。ACTIV 正在對輕度至中度 COVID-19 患者進行一項試驗，結果預計將在未來幾個月內公佈。“無論我們發現什麼，都會引起許多人的興趣，”塔巴克說。ANTICOV 試驗將測試伊維菌素對 COVID-19 重症患者的潛在抗炎特性，並將其與一種抗瘧疾藥物聯合使用。尼亞約克說，臨床前資料令人鼓舞。“將作用機制不同的藥物結合使用會增加治療成功的機會，”她說。

藥物開發人員在尋找 COVID-19 療法時仍然面臨挑戰。例如，梁說，用於研究的 非人靈長類動物短缺，而且動物成本也飛漲。

儘管臨床試驗計劃者並不缺少參與者，但在疫情期間執行試驗仍然很複雜：新出現的病毒變異株可能會改變症狀譜、疾病的嚴重程度以及受影響最嚴重的人群。在某些情況下，變異株已使 COVID-19 療法——尤其是 某些單克隆抗體——過時。相比之下，瑞德西韋等作用範圍更廣的藥物（於 2015 年開發，並在動物模型中針對嚴重急性呼吸綜合徵 (SARS) 和中東呼吸綜合徵 (MERS) 以及在人體中針對埃博拉病毒進行了測試）可能在未來的疫情中成為有用的工具。弗丁說，在這種混亂之中，很難知道目前試驗中的眾多療法中哪種會成功。“整個事情就像一個巨大的翻滾泡沫；目標一直在變化，”他說。“很難選出贏家。”

本文經許可轉載，並於 2022 年 3 月 1 日首次發表。