卡羅爾·奧爾德里奇在她 50 歲出頭時第一次注意到右手輕微顫抖。奧爾德里奇在華盛頓州奧林匹克半島風景如畫的小鎮湯森港為一位驗光師工作，她經常用手指進行精細的工作——更換破損的眼鏡鏡片和修理鏡框。至少在最初，她的震顫時有時無，有時讓她無法處理微小的螺絲和脆弱的裝置。“我當時只是以為我喝了太多咖啡，”這位三個孩子的母親回憶道。
然而，漸漸地，她的顫抖變得更加持續。“過了一段時間，它一直伴隨著我，”奧爾德里奇說。她去看醫生，醫生診斷為特發性震顫，這是當今最常見的運動障礙，在全世界 64 歲以上的人群中約佔 5%。病因不明，但通常有家族遺傳。其標誌性震顫通常是小而快速的來回運動——通常每秒振盪超過五次。它們最常影響手和頭部，但也可能襲擊身體的其他部位和聲音；它們通常會隨著時間推移而惡化。
對於奧爾德里奇來說，大約五年後，顫抖蔓延到她的左手。十年之內，它已經發展到頭部。她的症狀最終也動搖了她的自尊。“震顫讓我感覺自己老了，”她說。儘管這種疾病有時被稱為良性特發性震顫，但對於許多患者來說，它絕非良性：絕大多數人，約佔 85%，表示震顫對他們的生活造成了重大改變。根據 1994 年倫敦大學學院神經病學研究所（現名）神經學家的一項研究，約有四分之一的人不得不換工作或提前退休。超過一半的患者找不到工作，三分之一的人報告退出社交生活。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們今天世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
不幸的是，藥物治療在高達 50% 的特發性震顫患者中未能令人滿意地控制病情。像許多患者一樣，奧爾德里奇尋求多種藥物的緩解，包括普萘洛爾（更常用於治療高血壓和焦慮症）和撲米酮（特發性震顫的一線療法，也作為抗癲癇藥物處方）。前者只幫助了一小段時間，後者則帶來了奧爾德里奇認為難以忍受的副作用，如嗜睡。
然後在 2013 年，奧爾德里奇在電視新聞節目中看到了一種名為聚焦超聲或 FUS 的實驗性新震顫療法，該療法使用聲波來破壞導致她病情的功能失調的神經細胞。該報道稱，弗吉尼亞大學早期臨床試驗的結果很有希望。因此，奧爾德里奇上網報名參加未來的研究。
近年來，世界各地越來越多的研究人員開始試驗聚焦超聲。越來越多的證據表明，這項技術可能很快使無痛、無血腦外科手術成為現實，並徹底改變許多疾病的治療方式。癌症和運動障礙患者可能避免侵入性手術、放射治療和漫長的住院時間，而是接受相對低風險、無切口的聲音手術治療。聚焦超聲已在歐洲獲准用於治療特發性震顫、帕金森病引起的震顫和神經性疼痛。在美國，FUS 在腦外科手術中的應用仍僅限於臨床試驗。我們的機構是參與聚焦超聲治療特發性震顫的首個關鍵性試驗的機構之一；我們預計在 2016 年釋出結果。對於像奧爾德里奇這樣無法透過藥物治療且沒有良好外科手術選擇的人來說，前景非常廣闊。
製造聲波
空氣中的振動產生了我們聽到的大部分聲音。例如，當吉他手撥動琴絃時，它的快速來回運動會傳遞到周圍的空氣分子，然後空氣分子將振動傳遞給更多的相鄰分子，依此類推。這會在空氣中產生壓縮和減壓的機械波。當這些聲波到達我們的耳朵時，它們的機械能以與吉他弦相同的頻率振動我們耳膜的薄膜，我們的大腦將其解釋為音符。使用標準調音時，吉他的低 E 弦大約每秒來回振動 82 次，或者用科學計數法表示為 82 赫茲。我們大多數人能聽到的最低聲音約為 20 赫茲；最高約為 20,000 赫茲。任何高於我們能聽到的聲音，根據定義，都是超聲波。
自 20 世紀初以來，人們一直使用超聲波來“看”。當聲音在體內傳播時，它的一些能量會從遇到的組織中反射回來。成像裝置，如用於診斷性超聲的裝置，使用這些回聲來建立影像，就像聲納使用反射聲波來繪製水深圖一樣。但是聲波也會將能量傳遞給它們穿過的組織。通常，超聲波傳遞的能量非常少，不會造成傷害。事實上，它通常用於為未出生的胎兒成像。
然而，在更高的能量水平下，聲波可以產生足夠的熱量來暫時使細胞失活。在更高的溫度下，組織基本上被煮熟了。在高聲強下，超聲波會引發一種稱為慣性空化的強大效應。當超聲波與組織液中溶解的氣體相互作用時，它們會產生微小的氣泡，這些氣泡來回振盪，並增加傳遞到周圍組織的動能。當這些氣泡開始破裂時，慣性空化會引發衝擊波，從而損壞甚至液化相鄰的細胞。
要產生足夠的能量和熱量，需要的不僅僅是一束超聲波。所謂的聚焦超聲透過將數百束超聲波的能量集中在一個點上起作用。結果是一種獨特的手術工具。在 20 世紀 50 年代和 60 年代進行的開創性工作中，伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（現名）的物理學家威廉·弗萊與當時的艾奧瓦州立大學的神經外科醫生拉塞爾·邁爾斯合作，使用聚焦超聲治療帕金森病患者，以使黑質和豆狀核柄失活，這兩種結構在帕金森病中功能失調。然而，直到最近，這種聲音腦部手術仍然存在重大缺陷。
顱骨提出了最大的挑戰，因為聲音不能很好地穿透骨骼。事實上，透過顱骨的超聲能量會被吸收並轉化為熱量，並可能導致燒傷。此外，顱骨彎曲、不規則的形狀會彎曲或衍射各個超聲波束，就像波紋玻璃會扭曲影像一樣。這種衍射使得難以聚焦聲束並降低它們可以傳遞的能量。因此，早期超聲波治療腦部疾病需要外科醫生首先移除部分顱骨——一種稱為開顱手術的程式——以製造一個聲波可以穿過的視窗。這些早期手術最多需要 14 個小時，並且不能保證聲波到達正確的位置。因此，儘管研究人員在使用超聲波治療未被骨骼包裹的目標（良性乳腺腫瘤、子宮肌瘤和前列腺增生）方面取得了相當大的進展，但針對腦部疾病的類似治療卻滯後了。
然後在 20 世紀 90 年代，科學家們取得了兩個重大進展。首先，包括當時在通用電氣工程師 S. Morry Blumenfeld 領導下的團隊在內的幾個研究小組開始將聚焦超聲與 MRI 結合使用，以便他們可以協同使用以更有效地引導光束。其次，生物醫學物理學家 Kullervo Hynynen 和已故的神經放射學家 Ferenc A. Jolesz（當時都在波士頓布萊根婦女醫院）開發了相控陣系統，該系統實際上可以協調聲波的定時或相位，以糾正顱骨不規則形狀引起的衍射，從而消除了開顱手術的需要。
結果是一種功能強大的裝置，使其操作員能夠以極高的精度聚焦超聲波束，然後即時觀察光束如何改變目標組織。由於協調的 MRI 影像可以即時顯示溫度變化，因此可以使用無害的低強度超聲波發射首先加熱組織，並準確檢視超聲波束的焦點位置。外科醫生然後可以調整陣列——如有必要，進行小於一毫米的校正——然後再發射，從而大大降低任何意外損傷的風險[參見對頁上的方框]。他們還可以使用低強度超聲波短暫麻痺大腦區域，並測試他們是否無意中瞄準了參與重要功能的區域，例如言語。而且由於大腦感覺不到疼痛，因此聚焦超聲手術是完全無痛的，除了固定頭部的框架會帶來一些輕微的不適。
治療震顫
傳統上，外科醫生最容易在靠近大腦外層或皮層的區域進行手術。大腦深處的結構——包括與特發性震顫、帕金森病和一些神經性疼痛疾病有關的結構——提出了更大的挑戰。然而，聚焦超聲實際上最適合這些難以觸及的部位。更靠近皮層，超聲波束必須以較淺的角度傳播，導致它們必須穿過更多的顱骨，並使它們更有可能偏離目標。
為了治療特發性震顫，大多數治療方法都試圖破壞或使大腦的兩個腹側中間核 (VIM) 之一失活。這些豌豆大小的神經元簇位於丘腦內，靠近大腦的中心，管理有關我們肢體在空間中的位置的資訊，在運動的協調和計劃中起著至關重要的作用。在特發性震顫中，此資訊的傳輸變得混亂。並且隨著大腦不斷嘗試調整和過度糾正混亂的資訊，它會產生一種振盪效應——這表現為該疾病的特徵性顫抖。去除 VIM（一種稱為丘腦切開術的手術）可以顯著減少震顫，但也會導致嚴重的副作用——包括言語和平衡問題、意識模糊和癱瘓。
為了最大限度地降低風險，外科醫生嘗試僅消除一個 VIM 中的錯誤通訊——通常是控制優勢手或受影響最嚴重一側運動的迴路。目前有幾種方法可以進行。他們可以將導管滑入大腦，當尖端到達 VIM 時，加熱它以破壞組織。他們可以使用高能放射線束破壞 VIM。或者他們可以使用深部腦刺激，將電極放置在目標 VIM 中，以傳遞低壓電流，從而擾亂那裡的神經訊號。所有這三種方法都可以減輕震顫，但鑽入顱骨以放置導管和電極會帶來出血和感染的風險。高劑量輻射會殺死或損害健康組織。
相比之下，聚焦超聲不需要手術或放射治療，並且可以精確定位小於米粒的大腦區域。在 2013 年發表的一項試點研究中，弗吉尼亞大學的神經外科醫生 W. Jeffrey Elias 和他的同事，包括我們中的一位（Monteith），對用於丘腦切開術的聚焦超聲進行了測試。在該研究中，他們招募了 15 名特發性震顫患者，他們發現聚焦超聲可以破壞 VIM，並像任何現有方法一樣減少震顫和殘疾，但沒有任何相關的風險。
新的外科手術時代
除了震顫治療外，世界各地的神經外科醫生還在一系列無切口腦部手術中測試聚焦超聲。有希望的應用比比皆是。這項技術可用於破壞或改變與癲癇、帕金森病和疼痛狀況相關的大腦區域，從而關閉有問題的神經迴路，而不會損害鄰近的細胞。它甚至可以應用於神經精神疾病。在韓國，正在進行臨床試驗，以測試使用聚焦超聲來抑制前額葉皮層的一部分，該部分被認為在抑鬱症中過度活躍，並關閉與強迫症有關的其他大腦深層區域。
聚焦超聲在癌症治療方面顯示出特別的潛力。2014 年，Monteith 與他在西雅圖瑞典神經科學研究所的同事合作，進行了首次使用聚焦超聲治療轉移性腦腫瘤的手術——也就是說，在癌細胞從身體其他部位擴散後出現在大腦中的腫瘤。同年，由瑞士阿勞州立醫院的神經外科醫生 Javier Fandino 和蘇黎世大學兒童醫院的神經放射學家 Ernst Martin 領導的團隊證明，他們可以使用聚焦超聲部分破壞膠質母細胞瘤，這是一種常見且特別緻命的腦癌。
這項技術也可能促進藥物治療[參見上面的方框]。由於血腦屏障，許多藥物無法進入大腦——本質上，血腦屏障是排列在大腦血管內的細胞壁。這些細胞稱為內皮細胞，彼此形成緊密連線，並過濾掉無法在它們之間透過的物質。一般來說，它們會阻擋容易溶於水的大分子——包括許多重要的抗癌藥物、治療性蛋白質和抗體。但研究表明，聚焦超聲可以暫時撬開內皮細胞，而不會破壞它們，從而產生足夠大的開口，使更大的分子進入大腦。加拿大的研究人員目前正在評估在臨床前研究中使用這種方法來治療阿爾茨海默病。透過短暫地懸浮血腦屏障，聚焦超聲可能會給抗體提供更多機會來攻擊與該疾病相關的斑塊。
其他科學家希望，這種技巧也可能同樣提高某些化療的療效。值得注意的是，聚焦超聲僅在特定位置破壞血腦屏障——即外科醫生引導聲波束的位置。因此，可以將藥物應用於特定部位——例如，惡性生長物——並使大腦的其餘部分免受任何毒副作用。布萊根婦女醫院的神經科學家 Nathan J. McDannold 和其他人的動物研究表明，聚焦超聲可以破壞血腦屏障，使治療劑量的化療藥物多柔比星進入大腦，這表明這種方法可能有效地治療膠質母細胞瘤和其他人類腦癌。
最終的解脫
當奧爾德里奇第一次來到瑞典神經科學研究所時，她參加了一項隨機臨床試驗。因此，她知道她可能被分配到對照組，這意味著她將接受一個假手術，團隊將進行真實治療中涉及的所有操作，除了施用超聲波。事實證明，她確實在對照組。“我知道這是一個騙局，”奧爾德里奇說。“在手術過程中，他們會要求我在引導圖內用筆和紙畫一個螺旋。如果你有震顫，這真的很難，而且我的螺旋畫得越來越差。”然而，在試驗研究結束後，醫院邀請對照組的志願者接受真實的治療，因此奧爾德里奇又回來了。
在她的案例中，外科醫生瞄準了參與控制她的優勢手（右手）運動的 VIM。“我能聽到 MRI 機器的聲音，也能聽到水在我在戴的帽子裝置中迴圈的聲音，我原以為我會感覺到一些熱量，但我沒有感覺到頭部內部發生任何事情，”她回憶道。“但是，隨著每次射擊，我的螺旋畫得越來越好。而且它們變得越來越好，我想，‘哈利路亞！我被治癒了！’”今天，奧爾德里奇的頭部和左手仍然有震顫，但右手沒有。“我可以寫字，”她說。“我可以倒咖啡。我可以再次用那隻手做所有事情。”並非每個患者的反應都像奧爾德里奇那樣好，但成功的治療通常至少可以顯著減輕震顫。有時震顫會復發，但通常不那麼嚴重，並且在復發時造成的殘疾也較小。
儘管結果令人鼓舞，但目前用於治療腦部疾病的聚焦超聲仍然是實驗性的。但是，這項技術可能會在不久的將來徹底改變我們治療各種疾病的方式。它是新興的外科手術工具庫的一部分，包括可以用亞原子粒子摧毀腫瘤的光束療法。如果他們的承諾兌現，神經外科醫生將越來越多地放下手術刀和鑽頭，並常規進行無痛、無血、無切口手術。“革命性”這個詞經常被過度用於描述新的創新，但很難找到另一個詞來更好地描述聚焦超聲可能如何改變腦外科手術領域。只要問問像卡羅爾·奧爾德里奇這樣的人就知道了。
工作原理
在位於西雅圖的瑞典醫療中心，我們使用 INSIGHTEC 公司（一家以色列公司，也為我們對此技術的研究提供支援）開發的 ExAblate Neuro 裝置。該裝置集成了聚焦超聲波束的相控陣列和 MRI 掃描器，以便它們作為一個單元工作。
在治療之前，患者會接受 CT 掃描，以詳細瞭解其顱骨的形狀、厚度和密度，這些因素決定了聲波穿透骨骼的效果。然後將此資訊輸入計算機，計算機使用這些資料來調整相控陣列的輸出，以便校正顱骨對各個光束的衍射，並且它們都從骨骼中射出並聚焦在同一目標上。
在手術開始時，我們在患者的頭部放置一個特殊的金屬框架，以防止任何移動。然後患者躺下並滑入一個頭盔，頭盔包含傳遞超聲波束的感測器。該頭盔還具有一個圓頂形矽膠隔膜，該隔膜位於頭皮上。在隔膜中迴圈的冷水具有兩個功能：它使聲波可以從感測器傳播到頭部，並且防止頭皮被超聲波穿過顱骨時產生的熱量燒傷。
一旦患者進入 MRI 掃描器，放射科醫生或外科醫生會將感測器聚焦在目標上。首先，低能量聲束會加熱十字準線中的大腦區域——這種溫度變化會顯示在 MRI 掃描中。如果在這些測試光束下“點亮”了錯誤的部位，則可以將裝置的焦點以亞毫米為單位進行調整。一旦確認了正確的定位，更高強度的治療性超聲波束就會開始發射，直到目標組織達到約 60 攝氏度（140 華氏度）——此時它會凝固。然後，神經放射科醫生將陣列重新定位到下一個要治療的區域，並重復該過程。要破壞豌豆大小的丘腦腹側中間核 (VIM) 以治療特發性震顫，需要進行 6 到 20 個高強度發射週期，這可能需要大約五個小時才能完成。
由於大腦感覺不到疼痛，因此患者可以在整個手術過程中保持清醒。這使得可以檢視治療是否具有預期的效果。例如，患有特發性震顫的患者會看到他們的震顫隨著手術的進行而減輕。這也使得可以檢視治療是否可能引起任何不良副作用。例如，如果在治療過程中，聲波無意中開始加熱附近的感官中心，患者可能會報告面部麻木。神經外科醫生然後可以關閉超聲波束，重新校準並重新定位，然後再造成任何永久性傷害。—S.J.M.，R.G. & D.W.N.
中風的超聲解決方案
研究人員發現，超聲波可以以一種可能限制中風造成的損害的方式晃動液體。在所謂的缺血性中風期間，血栓會阻塞大腦某些部位的血液供應，使組織缺氧，直到那裡的神經元死亡。但是超聲波束可以加速溶栓藥物（稱為組織型纖溶酶原啟用劑 (tPA)）的作用，該藥物通常用於治療缺血性中風。聲波會攪動血液凝塊（具有果凍狀稠度），從而幫助藥物更快地滲透和溶解它們。小型臨床試驗表明，這種方法可能會增強 tPA 的效果並改善結果。正在進行更大規模的臨床試驗，以進一步研究該技術的安全性和有效性。
包括我們自己在內的世界各地許多中心的研究人員正在測試一種新的超聲裝置，該裝置類似於頭帶，可以戴在急診室患者的頭上，以便幾乎可以立即開始治療。另一種超聲治療形式是使用插入大腦血栓中的導管，也可能有助於阻止出血性中風後的損害，出血性中風發生在血管破裂並流入大腦時，形成通常會壓迫重要結構的大血栓。在我們機構 2011 年的一項研究中，我們中的一位（Newell）和他的同事發現，超聲波與 tPA 結合使用可以加速出血性中風患者血栓的溶解，並將從這些血栓中排出大部分液體所需的時間縮短到大約一天，而沒有超聲波則需要幾天。—S.J.M.，R.G.，& D.W.N.