儘管你藥房裡過度擁擠、價格過高的貨架可能暗示著什麼，但製藥公司仍在努力尋找新藥。唾手可得的果實早已摘光，過去幾十年裡非常有效的的主要發現方法，如今產生的成果已大大減少。但是，一種專注於稱為變構特性的全新策略，正在激勵著許多研究人員。一些人預測，它將徹底改變藥物發現，並可能為迄今為止仍然棘手的疾病提供治療方法。
從歷史上看，科學家們透過尋找模仿我們身體訊號分子（如激素和神經遞質）行為的分子來開發藥物。這些內源性物質的藥物“替身”會精確地附著在細胞表面受體分子上，就像天然物質結合的位置一樣。如果一個“替身”緊密地嵌入結合口袋（稱為“活性”位點）中，它將啟用受體，從而觸發細胞內的生化級聯反應。如果“替身”的形狀略有不同，它將產生相反的效果，阻礙級聯反應。如今市場上大多數藥物——過敏藥、β受體阻滯劑、抗精神病藥物——都以這些方式之一發揮作用。
問題是，這類藥物具有全有或全無的效果。它們刺激或抑制生理途徑，不給活動中的正常波動留下空間。而且，由於身體已經進化到將相同的化學物質用於多種用途，一種內源性分子通常會與一系列受體亞型結合，每種亞型負責不同的任務——因此，旨在複製特定神經遞質在僅僅一種亞型上的作用的藥物，最終可能會影響多種亞型，從而導致副作用。這些侷限性使得科學家們無法為某些疾病找到安全的療法。
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由於技術升級帶來的一些意外發現，製藥公司現在正在超越模仿藥物。他們正在尋找與受體區域相互作用的試劑，這些區域在地理位置上與身體化學物質結合的位置不同。這些被稱為變構藥物的藥物——變構意味著“其他位點”——可以與受體亞型上的獨特結構域相互作用，從而透過僅影響具有這些結構域的一小部分受體來限制副作用。而且，這些新試劑並非僅僅是簡單的開關；它們可以產生細微的效果，根據需要提高或降低訊號通路的活性。
瑞士生物技術公司Addex正在引領變構藥物的努力，該公司是第一家將其整個產品線都投入到變構藥物的公司。Addex正在與多家制藥商合作，在患者身上測試其某些藥物。其他公司也在追求這種方法：輝瑞和安進生產的變構藥物已獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療HIV和慢性腎功能衰竭。
從混亂中找到秩序
變構並非新概念。自從20世紀早期以來，研究酶（驅動生化反應進行的蛋白質）的科學家們就非常瞭解它：小分子通常與酶上的不同位置結合，並改變其形狀和功能。然而，直到20世紀90年代，科學家們才開始在藥物開發的背景下構思變構——即便如此，這種可能性也是意外出現的。
長期以來，製藥公司將大部分精力集中在一類稱為G蛋白偶聯受體（簡稱GPCR）的細胞表面分子上。這些蛇狀蛋白質七次穿過細胞膜，啟動細胞外事件的細胞內反應。當配體（一種靶向受體的分子）與細胞外部GPCR的活性位點結合時，受體改變形狀以啟用第二種分子，即G蛋白，G蛋白反過來啟動細胞內的生化級聯反應。人體產生800多種GPCR，任何細胞表面都有大約100種GPCR。但是，市場上只有八分之一的GPCR是藥物的靶點。“我們仍然只觸及了GPCR冰山一角，”澳大利亞莫納什大學的藥理學家亞瑟·克里斯托普洛斯說。
在20世紀80年代和90年代初期，藥理學家使用所謂的放射性配體測定法尋找新的GPCR藥物。他們確定了他們想要影響的受體——也許是與疾病通路相關的受體——並將其與已放射性標記的已知配體結合。然後，他們用潛在的候選藥物淹沒結合的受體，以觀察哪些候選藥物將標記的配體擊落。一種候選藥物擊落的配體越多，就越是“有效”。
這些測定法旨在尋找與活性位點結合的藥物，活性位點在商業上也被稱為“正構”位點。它們沒有找到以其他方式影響受體功能的變構藥物，但在當時，科學家們對這樣做沒有興趣——正構藥物是顯而易見的首選。不幸的是，由於一些尚不完全清楚的原因，這種方法在一段時間後停止產生大量有希望的候選藥物。
作為回應，在20世紀90年代中期，公司開始嘗試一種新的、更生理學的方法。他們使用“功能性”測定法，監測候選藥物如何影響攜帶感興趣受體的真實完整細胞的行為，而不是僅僅關注受體結合。“有趣的事情就是從這裡開始發生的，”克里斯托普洛斯說。有時，一種分子會增強受體的功能；有時，它會抑制受體。正構藥物在這方面應該是一致的。一些研究人員意識到變構是造成各種效果的原因，但大多數人將變構視為問題，而不是福音。
然後在1999年，一家位於加利福尼亞州拉霍亞的小型生物技術公司SIBIA Neurosciences與諾華公司合作，報告稱發現了一種最早的選擇性變構調節劑：一種分子，可以降低代謝型穀氨酸受體5或mGlu5的活性——mGlu5是神經遞質穀氨酸的30多種受體亞型之一。SIBIA一直在尋找mGlu5的選擇性調節劑，因為該受體在包括癲癇在內的神經系統疾病中起著重要作用。
範德堡大學的藥理學家P·傑弗裡·康恩回憶說，這是製藥商第一次發現這種分子。即便如此，康恩指出，大多數公司仍然對追求變構藥物持謹慎態度，因為它們的效應經常不可預測。“我不知道用‘異端’這個詞是否太強烈了，”他回憶說，但這個概念“在GPCR領域並沒有受到歡迎。”
SIBIA的mGlu5拮抗劑本身並沒有發展成藥物，儘管它確實引發了一些科學家的思考。其中一位是文森特·穆特爾，當時是羅氏公司的藥理學家，現在是Addex的執行長。2001年，他和他的同事偶然發現了一種變構分子，可以增強代謝型穀氨酸受體1或mGlu1的活性。這種亞型與任何特定疾病無關，但這一發現使穆特爾確信，變構分子不僅可以作為受體活性的拮抗劑，還可以作為增強劑。他懷疑，也可以找到其他穀氨酸受體的變構調節劑。已知其中一些受體與精神分裂症和焦慮症有關。
穆特爾深受啟發，以至於他在2001年底離開了羅氏公司，並與來自葛蘭素史克、羅氏和普華永道的同事一起創立了Addex，以追求這個想法。“我們將所有這些能量聚集在一起，並說，‘我們能否以不同的方式解決GPCR問題？為什麼不進行變構調節呢？’”他說。
小變化，大回報
變構藥物可能比傳統的正構分子更具優勢，這取決於它們不能像它們能做的那樣好地做什麼。當變構分子結合時，它們會微妙地改變受體的形狀，從而改變天然配體與活性位點連線的容易程度。這種輔助作用意味著變構調節劑通常不會產生明顯的效應，除非天然配體存在。“如果你把它放在受體上，它什麼也不做，”穆特爾解釋說。如果一種疾病的發生是因為一種化學物質正常產生，但不能像它應該的那樣好地與受體結合，那麼理想的藥物將有助於它更好地結合——但僅在化學物質存在時。只有變構藥物才能做到這一點；正構藥物一旦進入體內就會啟用受體，這與自然動態不符。
僅在天然配體存在時才誘導效應的趨勢，也可能使變構藥物比某些正構藥物更安全。儘管在安定被發現時沒有人理解它的作用機制，但科學家現在知道它是一種變構調節劑，可以“增強”GABA受體的活性，GABA是人體主要的抑制性神經遞質。其他中樞神經系統抑制劑，如苯巴比妥，如果大量服用是致命的，但安定“只是坐在受體上什麼也不做，直到大腦釋放GABA，然後當GABA結合時，它的作用會增強5到10倍，”克里斯托普洛斯解釋說。他說，通常情況下，服用過量安定的人只是睡一覺就過去了。
在“能做”方面，變構分子與活性位點以外的受體相互作用的能力意味著它們可以特異性地結合到各個亞型。默克公司高階副總裁達里爾·舍普解釋說，許多受體進化為對相同的正構配體做出反應。一種神經遞質可能作用於十幾種受體亞型，每種亞型負責啟動不同的生化級聯反應。然而，自然界並沒有強烈需要保持受體的其他部分完全相同。因此，變構調節劑可能與亞型mGlu2上的非正構位點結合，但在mGlu3或其他亞型中找不到任何錨點——從而避免不必要地作用於受體變體，這些變體的活性改變可能會導致副作用。
這些藥物也可以產生細微的效果，因為它們可以透過多種方式影響受體的形狀。給藥它們將類似於用調光開關替換開關，從而允許一系列結果——受體可以被調整為幾乎不活躍、大部分活躍或高度活躍。葛蘭素史克首席研究調查員特里·肯納金指出，由於許多疾病都以生物化學或訊號處理的細微紊亂為標誌，因此，能夠將身體“調整”回正常狀態對藥物開發人員來說將非常有用。
從概念到臨床
憑藉如此多的優勢，變構現在已成為藥理學家中的常用詞。“這個領域現在已經極大地擴充套件了，”康恩說。
Addex在其文庫中擁有60,000種潛在的變構調節劑，並且正在篩選它們對多種GPCR以及其他型別的受體和離子通道的影響。其化合物ADX10059可以降低mGlu5受體結合穀氨酸的能力，目前正在進行人體試驗，以評估其對偏頭痛和與胃食管反流病（GERD）相關的燒心的療效。Addex的另一種mGlu5拮抗劑旨在治療帕金森病引起的不自主運動，最近已完成患者的安全測試。該公司還在與默克和強生合作，開發用於治療精神分裂症和焦慮症的變構調節劑。
已經上市的兩種變構藥物是安進的西那卡塞特（在美國以Sensipar的名稱銷售），該藥物於2004年獲批用於啟用鈣受體，作為慢性腎功能衰竭的治療方法，以及輝瑞公司的馬拉維若克（以Selzentry的名稱銷售），該藥物於2007年獲批用於治療HIV。馬拉維若克透過附著在稱為CCR5的受體上進入細胞，CCR5通常結合一種稱為趨化因子的免疫化學物質；CCR5同樣抓住HIV並幫助其進入細胞。Selzentry以阻止HIV與其結合的方式改變CCR5受體的形狀。肯納金說，不幸的是，該藥物還會阻止趨化因子結合，而趨化因子有助於細胞對抗HIV。他說，未來的化合物可能能夠在不阻礙趨化因子的情況下阻止HIV。
變構藥物確實帶來了挑戰。最初讓科學家們感到沮喪的是，它們在一次實驗中產生一種效果，而在第二次實驗中產生另一種效果——這仍然是一個主要的難題。克里斯托普洛斯說，GPCR“存在於每種細胞型別中，它們與G蛋白偶聯，並且有很多不同型別的G蛋白。”單個GPCR可以有多個配體，並且可以與體內不同的生化途徑配對，這取決於受體所在的組織等等因素。因此，科學家們必須在多個測定和組織系統中測試變構候選藥物，以確保這些化合物在正確的位置做正確的事情。
最後，穆特爾指出，“化學物質就是化學物質，它會具有一定的毒性。”變構藥物平均而言可能比正構藥物更安全，因為它們可以以較小的濃度服用——它們不必與天然配體競爭——而且因為大多數變構藥物只有在天然配體已經存在的情況下才會影響受體。即便如此，並非所有變構藥物都是安全的，有些藥物可能會透過結合並影響不相關的受體而產生副作用。
儘管如此，製藥科學家們確信，變構對未來的藥物開發具有深遠的前景。默克公司的舍普說：“外界有很多關於藥物發現效率低下以及事情進展不順利的負面報道。”變構為該領域注入了新的活力。“我們可以做以前無法做到的事情，”他指出。“這種方法真的可以改變藥物發現。”
注：本文最初的標題為“一種新型藥物靶點”。