幾十年來，精巧而複雜的內耳機制一直不願透露其秘密。這個謎團與我們的耳朵如何將來自聲波和頭部運動的機械能轉化為電訊號有關——這是產生聽覺和平衡過程中的一個必要步驟。
這個過程稱為轉導，也發生在其他感覺系統中。在視覺、觸覺、味覺和嗅覺中，關鍵分子已被確定。但聽覺被證明更具挑戰性。內耳難以觸及，並且包含的感覺細胞數量僅為其他系統的一小部分。聽覺神經科學家認為，找到轉導過程核心的蛋白質是該領域的“聖盃”。
截至本週，這項漫長的探索已經結束。哈佛醫學院的研究人員在Neuron雜誌上報告稱，他們長期以來一直懷疑的一種感測器蛋白，跨膜通道樣蛋白1 (TMC1)，對於將聲音或運動轉化為電訊號至關重要。“它回答了一個長期存在的問題，即內耳中的毛細胞實際上是如何工作的，”哈佛大學神經生物學家、新論文的共同資深作者大衛·科裡說。“我們認為 TMC1 是基礎性的，但我們認為我們的工作確實毫無疑問地證實了這一點。”
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當聲能到達內耳時，它會彎曲排列在蝸牛狀耳蝸中的微小毛細胞束；這種運動會向大腦傳送電脈衝。哈佛團隊與小鼠合作，表明 TMC1 基因編碼一種蛋白質，該蛋白質在毛細胞膜上形成一個孔，允許離子透過。這個孔，被稱為離子通道，本質上充當機械門，響應聲音而開啟和關閉。“TMC1 是真正將聲音刺激轉化為電訊號的離子通道，”哈佛大學聽覺神經科學家、新論文的共同資深作者傑弗裡·霍爾特說。“它是該過程的核心。”
該領域的許多人一致認為，研究結果是結論性的，並且都認為這是一項重大進展。“就基礎生物學而言，這項工作是一項真正的傑作，它將成為向前推進以瞭解各種耳聾病因的重要組成部分，”俄勒岡健康與科學大學耳鼻喉科教授、聽力恢復專案主任彼得·巴爾-吉萊斯皮說，他沒有參與這項研究。儘管巴爾-吉萊斯皮說這項工作幾乎讓他相信 TMC1 的中心重要性，但他仍然認為存在一絲疑慮。“我認為他們並沒有 100% 證明他們的案例。”
斯坦福大學神經科學家斯特凡·海勒在閱讀該研究後評論說，這項發現為內耳如何工作提供了關鍵補充：“我們終於到了可以闡明轉導機制中幾個成員的功能的程度，現在重要的是弄清楚這些單獨的部分如何協同工作，以及是否仍然缺少元件。這當然是關於聽覺和平衡感生物學的關鍵發現的激動人心的時刻。”
關於 TMC1 的爭論由來已久。該基因最初於 2002 年根據人類和小鼠的突變而被鑑定出來，這些突變都導致了耳聾。（大約 2% 到 8% 的耳聾病例是由 TMC1 突變引起的。）科學家們知道該基因在轉導中起作用，但具體情況尚不清楚。2011 年，霍爾特及其同事假設 TMC1 實際上可能形成轉導所需的離子通道。新論文提供了霍爾特所說的“確鑿證據”，證明他們的推斷是正確的。
科裡、霍爾特、第一作者潘碧峰及其同事尚未確定 TCM1 的精確結構。（這是巴爾-吉萊斯皮的願望清單上的內容，也是霍爾特和科裡現在正在研究的內容。）相反，基於一系列生化實驗，他們得出結論，TMC1 可能是一個不同的離子通道蛋白 TMEM16 的遠親，關於 TMEM16 的瞭解要多得多。使用 TMEM16 的結構作為指導，他們可以預測在 TMC1 中哪裡可以找到孔。然後，他們在新生小鼠耳朵中 17 個不同的可能位置進行了靶向突變，以檢視這是否改變了感覺毛細胞的特性。“我們發現，當我們修改[突變]時，幾乎每一個突變都改變了離子進入毛細胞的方式，”科裡說。
除了基礎生物學的進步外，這些發現可能間接導致恢復聽力的生物學方法。“當我們開始瞭解整個系統如何組裝成一個工作系統時，那麼當其中任何一個部分損壞時，我們就更清楚如何進去修復它，”科裡說。霍爾特和科裡都在研究基因療法，以替換或修復導致聽力損失的基因，包括 TMC1。其他科學家正在研究毛細胞再生，以使用幹細胞和其他策略治療後天性聽力損失。
巴爾-吉萊斯皮認為，對轉導過程的更深入瞭解也可能有助於治療因暴露於噪音或耳毒性藥物而引起的聽力損失——全球約 4.6 億例病例中的一半。“轉導機制在個體一生中如何維護、組裝和管理，很可能也會影響與年齡相關的聽力損失，”他說。
儘管識別 TMC1 是理解聽覺和平衡分子基礎的關鍵一步，但這並不是全部。還有一系列其他蛋白質也參與其中，科裡和霍爾特計劃接下來攻擊這些蛋白質。“這就像在拼圖中安裝一個位於中心的大塊，”科裡說。“應該更快地看到其他部分如何組合在一起。”