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十二年前，估計有80%的藥物缺乏兒童用藥標籤，因為它們僅在美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於成人時才進行過測試。2002年的一項重大立法推動在兒童藥物測試方面取得了巨大進展，因此現在大約一半的藥物缺乏說明。但美國兒科學會最近的一項政策宣告指出，還需要做更多的工作。
儘管自2002年以來兒科藥物標籤更新已進行了500項更改，但醫生仍然必須僅依靠臨床經驗和現有的科學文獻來為兒童開出數千種常用的“超說明書用藥”——即沒有FDA的具體指導。2月24日釋出的新宣告討論了超說明書用藥以及與保險覆蓋和通用名藥使用相關的障礙。
第一個障礙是術語本身。“超說明書用藥並不意味著該藥物是實驗性的、無效的或沒有證據支援，”堪薩斯城兒童慈善醫院的兒科醫生兼政策宣告的主要作者凱瑟琳·內維爾說。例如，非常常見的藥物如氨苄西林和許多兒童癌症藥物都是超說明書用藥。“這只是意味著還沒有標籤，”通常是因為尚未專門針對兒童進行FDA批准的研究。只有當FDA根據藥物批准過程中或上市後提交給FDA的資料，專門確定了該藥物對兒童特定病症的安全性及有效性時，該藥物才會有兒童用藥標籤。標籤，或稱包裝說明書，讓醫生知道如何開藥，但標籤也可能只是提醒臨床醫生該藥物對兒童無效或不安全。
FDA最初只能批准在藥物臨床試驗期間測試過的適應症和人群的藥物。經過漫長而昂貴的審批過程後，進一步的研究或臨床使用可能會揭示該藥物可以治療原始試驗中未涵蓋的其他病症或其他人群（如兒童）。例如，抗癲癇藥物通常基於其有效性的證據被用於治療精神疾病。但這些用途或說明只有在藥物重新提交給FDA後才會新增到標籤中。因此，AAP宣告的第一項建議建議醫生在“儘可能基於可靠的科學證據、專家醫學判斷或已發表的文獻”的情況下使用超說明書藥物。
兒童處方用藥的障礙
然而，美國國家兒童健康與人類發展研究所產科和兒科藥理學與治療學分部主任安妮·扎伊切克說，“擁有一個兒科標籤，說明該藥物已獲准用於從出生到17歲的兒童，仍然是‘黃金標準’”。兒童不是縮小版的成人——他們的生理機能有不同的需求——因此需要更多的時間、金錢和研究來確定兒童藥物的安全性、有效性和適應症。“但獲取這些資訊一直很困難，”她說。
“因為許多這些藥物已經存在很長時間了，所以人們對安全性沒有那麼擔心，但你只有真正研究過才知道，”扎伊切克說。未知的東西可能是危險的。例如，花了10年時間才瞭解到，抗生素氯黴素在新生兒劑量沒有考慮到他們未發育成熟的肝功能時，可能會導致潛在的致命性灰嬰綜合徵——一種嚴重的副作用，會導致嘔吐、皮膚呈灰色、身體軟弱無力，並可能導致心力衰竭。然而，“進行兒科試驗比進行成人試驗複雜得多，”她說。試驗需要在新生兒、嬰兒、學齡兒童和青少年等亞組中進行測試，當研究人員應該使用什麼結果尚不清楚時，新生兒的障礙尤其困難。上個月的一項研究發現，在新生兒使用的近400種藥物中，最近為新生兒做的24項藥物標籤更改中，甚至不到一半是常用的。然而，扣留藥物是不道德的：例如，海洛因成癮者所生的嬰兒需要美沙酮，即使它尚未被批准用於新生兒。
當資料確實存在時，它來自上市後研究或臨床使用。即便如此，一些領域比其他領域擁有更多可用資料。“兒童精神病學是我們循證或實踐指南最少的領域，”新墨西哥大學阿爾伯克基分校的兒童精神病學教授斯科特·卡羅爾說。“當我說我們憑感覺行事時，這還是輕描淡寫了。”
與其他專科藥物一樣，兒童精神病藥物測試的主要挑戰是劑量不能簡單地按比例縮小。“青少年的新陳代謝率大約是體重的兩倍，所以我的鋰劑量會讓大多數成年人震驚，但這僅僅是為了讓藥物對青少年勉強達到治療效果，”卡羅爾解釋說。然而，青少年對抗抑鬱藥的劑量只需要與成人相同，因為該藥物在體內的作用方式與鋰等藥物不同；與此同時，年幼的兒童只需要大約成人劑量的一半。兒童精神病醫生通常會優先使用較老的藥物，因為有更多的臨床資料可用。“獲批的藥物非常零星，有時甚至不被認為是首選治療，”卡羅爾說。
多種因素阻礙了對兒童進行充分的藥物研究。對倫理、傷害和知情同意的擔憂使得獲得機構委員會的批准或招募藥物試驗參與者變得困難，而且大多數藥物研究都是市場驅動的。“兒童的許多疾病不如成人常見，因此對兒童進行研究不會產生重磅藥物，”內維爾說。“沒有太多的經濟激勵。”
她說，早在20世紀70年代，許多人就認為研究兒童新藥是不道德的，這導致了行業沒有經濟興趣填補的知識空白。因此，AAP宣告的兩項建議鼓勵兒科醫生倡導和參與更好的兒科藥物研究，第三項建議敦促期刊發表這項研究。期刊通常不願發表“陰性結果”——即無效的結果——從而阻礙了有效地治療兒童的知識，如果一種治療成人的藥物對兒童無效。
立法鋪平道路
解決資料匱乏問題最終獲得了立法推動。“作為一個社會，我們實際上會拒絕兒童獲得治療，因為我們無法在兒童身上研究某種產品，這是不可思議的，”FDA兒科治療辦公室主任黛安·墨菲說。墨菲在那裡的部分職責是執行2003年透過的《兒科研究公平法案》（PREA），該法案要求製藥公司研究可能用於未成年人的新藥。只有當藥物治療的疾病（如前列腺癌）通常不會發生在兒童和青少年身上時，公司才能獲得PREA豁免。
同樣，2002年頒佈的《兒童最佳藥物法案》（BPCA）更新了1997年的法律，該法律規定，如果製藥公司對已上市的藥物進行兒童臨床試驗，則可獲得額外六個月的專利使用期。但1997年的法律沒有解決許多通用名藥的使用問題，因此BPCA授權美國國立衛生研究院資助對較老的兒科藥物進行研究，並優先確定首先測試什麼，使無利可圖的藥物能夠逐步獲得兒科標籤。例如，即使在BPCA之後，也花了10年時間，唯一已知能有效治療鐮狀細胞貧血的藥物羥基脲才更新了兒科標籤。
扎伊切克認為，優先考慮兒科藥物研究涉及一種平衡，要基於已有的資料與仍然需要的資料、哪種治療能提供最大的公共衛生益處以及哪些疾病最嚴重。自BPCA以來，NIH已經資助了17項臨床試驗，優先考慮了96種藥物或療法和46種疾病。
兒科劑量給藥的更多障礙
然而，障礙依然存在，尤其是在保險慣例和通用名藥的使用方面。“僅僅因為一種藥物沒有兒童用藥標籤，並不意味著保險公司不應該[承保它]，”內維爾說。這已經成為一個足夠嚴重的問題，以至於該宣告的最終建議明確地解決了這個問題，指出機構和付款人不應將標籤狀態作為使用或承保藥物的唯一標準。
同樣的建議告誡不要自動用更便宜的替代品（如通用名藥）來配藥。一些州有法律規定，除非醫生特別要求配發品牌藥，否則必須用通用名藥替代品牌藥。然而，據醫療經濟學家、Payer+Provider Syndicate創始人亞當·鮑威爾稱，通用名藥的設計旨在使其與品牌藥的等效性在80%到125%的範圍內——但彼此之間並非如此。因此，一種通用名藥可能落在低端，而另一種可能落在高階，兩種通用名藥之間的差異可能比與品牌藥之間的差異更大。從一種通用名藥換到另一種通用名藥可能會導致藥物效果的巨大變化，更不用說其他可能不同的非活性成分了。“在幫助一個人和殺死一個人之間有一個很小的目標，而且由於藥物通常按體重給藥，因此兒童的目標會縮小，”鮑威爾說。“如果你將治療指數[範圍]非常窄的藥物與正確給兒童用藥的難度以及兩種通用名藥之間可能存在的巨大差異結合起來，你可能會得到一個危險的情況。”
內維爾建議家長詢問醫生，特定處方應該配發品牌藥還是通用名藥。然而，如果沒有更多的資料和更好的標籤，兒科醫生可能並不總是知道答案。“這要求兒科醫生了解每種通用名藥與每種商品名藥之間的區別，這是一項不可能完成的任務，”內維爾說。“如果你甚至沒有關於商品名藥的足夠資料，那你該怎麼辦？”