對於超過 3 億偏頭痛患者來說，描述這種令人衰弱的頭痛的劇烈、搏動性疼痛是多餘的。對於那些沒有經歷過的人來說，最接近的類似體驗可能是嚴重的高原反應：噁心、對光線高度敏感以及劇烈到臥床不起的頭痛。“沒有人死於偏頭痛，這對於身處發作深淵的人來說，似乎是一種模稜兩可的祝福，”瓊·狄迪恩在她 1979 年的散文《在床上》中寫道，該散文收錄於她的文集《白色相簿》中。
歷史記錄表明，這種疾病至少已經伴隨我們 7000 年了，但它仍然是最被誤解、最難識別和治療最不足的醫學疾病之一。的確，許多人不會因其痛苦尋求醫療護理，很可能是因為他們認為醫生對此無能為力，或者會直接對他們表示懷疑和敵意。狄迪恩在近三十年前寫了《在床上》，但一些醫生至今仍然像當時一樣不屑一顧：“因為我沒有腦腫瘤，沒有眼睛疲勞，沒有高血壓，我身體根本沒有任何問題：我只是得了偏頭痛，而偏頭痛，正如所有沒有偏頭痛的人都知道的那樣，是想象出來的。”
偏頭痛終於開始得到應有的關注。部分原因是流行病學研究揭示了這些頭痛有多麼普遍和多麼使人喪失能力：世界衛生組織的一份報告將偏頭痛描述為四種最致殘的慢性疾病之一。另一個擔憂來自人們認識到，這種頭痛及其後果每年給美國經濟造成 170 億美元的損失，包括工作損失、傷殘賠償和醫療保健費用。但日益增長的興趣主要來自遺傳學、腦成像和分子生物學的新發現。儘管性質截然不同，但這些發現似乎趨於一致並相互加強，使研究人員充滿希望，他們可以徹底弄清偏頭痛的原因，並開發出改進的療法來預防或阻止偏頭痛的發作。
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蒸汽的上升
任何對偏頭痛的合理解釋都需要解釋一系列廣泛而多樣的症狀。發作的頻率、持續時間、體驗和誘因差異很大。患者平均每月發作一到兩次，每次持續一天。但 10% 的人每週發作，20% 的人發作兩到三天，高達 14% 的人每月發作超過 15 天。疼痛通常只襲擊頭部的一側，但並非總是如此。易患偏頭痛的人群，其偏頭痛可能由各種事件引發，以至於似乎無法避免；酒精、脫水、體力消耗、月經、情緒壓力、天氣變化、季節變化、過敏、睡眠不足、飢餓、海拔和熒光燈都被認為是誘因。偏頭痛發生在所有年齡段和性別的人群中，但 15 至 55 歲之間的女性受影響尤為嚴重——三分之二的病例發生在這個人群中。
多年來，醫生們提出了許多偏頭痛發生的原因。古希臘的蓋倫將偏頭痛歸因於從肝臟上升到頭部的蒸汽或體液。蓋倫對半頭痛（一種影響頭部大約一半的疼痛疾病）的描述確實是我們今天所說的偏頭痛：舊詞“半頭痛”最終演變成 “megrim”，最終變成 “migraine”（偏頭痛）。
17 世紀，血液流動取代體液成為罪魁禍首，這種血管假說一直佔據主導地位，直到 20 世紀 80 年代才出現少數例外。基於包括紐約長老會醫院的哈羅德·G·沃爾夫在內的幾位醫生的觀察和推斷，人們普遍接受的觀點是，偏頭痛疼痛源於腦血管的擴張和拉伸，導致疼痛訊號神經元的啟用。沃爾夫認為，頭痛之前是由於這些相同血管的收縮而導致的血流量下降。
來自腦部掃描的新鮮觀察結果改變了對血管變化的理解。事實證明，在許多情況下，疼痛並非由血流量減少引起，而是由血流量增加引起——增加約 300%。然而，在頭痛期間，血流量並未增加；事實上，血液迴圈看起來正常甚至減少。不僅對血流量的具體理解發生了變化，而且對偏頭痛根源的普遍看法也發生了變化。現在人們認為偏頭痛源於神經系統疾病——而且很可能源於該系統最古老的部分，即腦幹。
先兆的起源
這種新的見解主要來自對偏頭痛的兩個方面的研究：先兆（在 30% 的患者中先於疼痛出現）和頭痛本身。“先兆”一詞已使用了近 2000 年，用來描述一些癲癇發作前立即出現的感官幻覺；大約 100 年來，它也被用來描述許多偏頭痛的發作。（癲癇可能發生在偏頭痛患者身上，反之亦然；其原因正在調查中。）最常見的先兆形式是視覺幻覺，表現為明亮的星星、火花、閃光、閃電或幾何圖案，通常伴隨出現與原始明亮影像形狀相同的黑點。對於某些人來說，先兆可能包括身體一側的刺痛感或虛弱感，或兩者兼有，以及言語障礙。通常先兆先於頭痛，但它也可能在疼痛開始後開始並持續貫穿整個疼痛過程。
先兆似乎源於皮層擴散性抑制——19 世紀醫生愛德華·列文在著作中預期的偏頭痛病因的一種“腦風暴”。儘管生物學家阿里斯蒂德斯·萊昂在 1944 年首次在動物身上報道了這種現象，但直到最近才在實驗上將其與偏頭痛聯絡起來。用更專業的術語來說，皮層擴散性抑制是一種強烈的神經細胞活動波，它會擴散到異常大片的皮層（大腦的溝壑狀外層），尤其是控制視覺的區域。這種過度興奮階段之後是廣泛且相對持久的神經元抑制波。在抑制階段，神經元處於“假死狀態”，在此期間它們無法被興奮。
神經元活動受鈉、鉀和鈣離子透過通道和泵在神經細胞膜上精心同步流動的控制。泵使靜息細胞保持高鉀、低鈉和低鈣狀態。當鈉和鈣透過開啟的通道向內流動使膜去極化時（即當細胞內部相對於外部變為正電荷時），神經元“放電”，釋放神經遞質。正常情況下，細胞隨後會短暫地超極化：透過允許鉀離子衝出，它們在內部相對於外部變得強烈負電。超極化關閉鈉和鈣通道，並在放電後不久使神經元恢復到靜息狀態。但是神經元在強烈刺激後可能會長時間保持過度超極化或抑制狀態。
以過度興奮為特徵的階段之後是抑制，皮層擴散性抑制可以解釋已記錄到的在偏頭痛疼痛發作前發生的血流量變化。當神經元活躍並放電時，它們需要大量的能量，因此也需要大量的血液——這正是研究人員在經歷先兆的患者的腦部掃描中看到的。但在之後，在抑制期間，安靜的神經元需要的血液較少。
其他各種觀察結果支援皮層擴散性抑制是先兆的基礎這一觀點。當透過先進的成像技術記錄時，去極化波的時間與先兆的描述完美吻合。電波以每分鐘兩到三毫米的速度穿過皮層，伴隨先兆的視覺幻覺正是由啟用以該速度在皮層區域擴散而產生的。先兆可能帶來的感覺套件——視覺、感覺、運動——表明，隨著“風暴”穿過皮層區域，相應區域會依次受到影響。患者在明亮的幻覺後體驗到的黑點與剛剛經歷過過度興奮的視覺皮層區域的神經元抑制相一致。
遺傳研究為解釋為什麼皮層擴散性抑制發生在某些偏頭痛患者身上提供了一個線索。幾乎所有偏頭痛都被認為是常見的複雜多基因疾病——與糖尿病、癌症、自閉症、高血壓和許多其他疾病一樣。此類疾病具有家族性。同卵雙胞胎比異卵雙胞胎更可能同時患有偏頭痛，這表明存在很強的遺傳成分。但該疾病顯然不是由單一基因突變引起的；相反，一個人顯然是透過遺傳多個基因的突變而變得易感，每個突變可能只做出很小的貢獻。非遺傳成分也在起作用，因為即使是同卵雙胞胎也可能在疾病方面“不一致”：有時一個雙胞胎會患偏頭痛，而另一個則不會。
研究人員不知道哪些基因會增加普通人群對偏頭痛及其先兆的易感性，但對受一種罕見疾病（稱為家族性偏癱性偏頭痛）影響的人群的研究表明，神經元離子通道和泵的缺陷會導致這些患者出現先兆和疼痛。值得注意的是，已證明有三個基因攜帶突變，這些突變本身就足以引起該疾病——而且這三個基因都編碼神經元離子通道和泵。更重要的是，這些基因因突變而發生改變，這些突變增加了神經細胞的興奮性，可能是透過改變編碼的離子通道和泵的特性來實現的。這些發現有力地支援了偏頭痛可能是一種通道病（一種新近認識到的疾病型別），它是由離子轉運系統紊亂引起的——已知是心律失常和癲癇發作等疾病的病因。
尚不清楚功能失調的離子泵和通道是否是產生先兆的唯一手段。也不清楚常見形式的偏頭痛是否涉及與家族性偏癱性偏頭痛相關的三個基因的擾動。但遺傳方面的見解仍然非常令人興奮，因為它們暗示了皮層擴散性抑制與離子通道問題之間的關係，這種關係可能對設計新藥至關重要。
從先兆到疼痛
在研究人員在理解先兆與皮層擴散性抑制之間的關係方面取得進展的同時，他們也在探索偏頭痛疼痛的來源——這種頭痛發生在有先兆和沒有先兆的人身上。疼痛本身的直接來源是顯而易見的。儘管大腦的大部分割槽域不會記錄或傳遞疼痛訊號，但一個稱為三叉神經系統的神經網路會。這些神經元將疼痛訊號從包圍大腦的膜（稱為腦膜）以及為腦膜注入血液的血管傳遞過來。疼痛透過三叉神經網路傳遞到腦幹中稱為三叉神經核的區域，並從那裡透過丘腦傳遞到感覺皮層，感覺皮層參與我們對疼痛和其他感覺的意識。然而，是什麼首先啟用偏頭痛中的三叉神經，目前仍在爭論之中。基本上有兩種思想流派。
一些研究人員認為，皮層擴散性抑制直接刺激三叉神經。當過度興奮波穿過皮層時，它會引起神經遞質（如穀氨酸和一氧化氮）以及離子的釋放。這些化學物質充當信使，誘導三叉神經傳遞疼痛訊號。研究人員在動物身上觀察到，皮層擴散性抑制確實以這種方式啟用三叉神經。
這種疼痛通路甚至可以解釋那些沒有先兆的患者身上發生的情況。根據這種觀點，皮層擴散性抑制可能發生在皮層區域，這些區域的啟用在疼痛發作前不會產生明顯的症狀。或者，擴散性抑制可能發生在某些人的皮層下區域並刺激三叉神經。在這種情況下，儘管患者可能沒有先兆，但基本生理學與有先兆的患者相同。良好的證據支援這一假設。可以在實驗動物的皮層下區域誘發擴散性抑制。
此外，反映伴有先兆的偏頭痛患者皮層興奮和隨後的抑制階段的腦血流變化，也在沒有先兆的偏頭痛患者身上觀察到；這些患者也表現出血流量的大幅增加，隨後是正常或減少的血流量。這一發現提高了這樣一種可能性，即皮層擴散性抑制是偏頭痛的基礎，但僅在某些情況下，它才會引起被認為是先兆的視覺症狀。相反，該過程可能會產生不太明顯的症狀，如疲勞或注意力不集中。這一發現也可能解釋了為什麼許多經歷過先兆的人有時會經歷沒有先兆的發作。
其他研究人員認為，偏頭痛疼痛的根源不在於皮層或皮層下擴散性抑制，而在於腦幹——來往於身體和大腦的資訊總站。它也是警覺性、光線和噪音感知、腦血流、呼吸、睡眠-覺醒週期、心血管功能以及如前所述的疼痛敏感性的控制中心。
正電子發射斷層掃描顯示，腦幹中的三個細胞簇或核——藍斑核、縫際核和導水管周圍灰質——在偏頭痛期間和之後處於活動狀態。根據這一假設，這些核的異常活動可能以兩種方式誘發疼痛。這些核通常會抑制三叉神經核內的三叉神經元，實際上是持續地說“不要放電”。這些核的失常可能會損害這種能力，從而使三叉神經元即使在腦膜沒有傳送疼痛訊號時也會放電。在這種情況下，三叉神經核會在沒有來自腦膜或血管的傳入疼痛訊號的情況下，將疼痛資訊傳遞到感覺皮層。這三個核也可能引發擴散性抑制。
研究人員指出，如果要改變腦幹的一部分以引起偏頭痛的其他症狀，包括先兆，那麼需要改變的地方就是這三個核。它們最重要的功能之一是控制到達感覺皮層的感覺資訊流，如光線、噪音、氣味和疼痛。因此，這些細胞簇的偶爾功能障礙可以解釋為什麼偏頭痛患者可能對光線、聲音和氣味敏感。
此外，這些細胞的活動受到個體行為和情緒狀態的調節——這些因素會引發偏頭痛。這些腦幹區域僅接收來自皮層的兩個區域的輸入，即邊緣皮層和副邊緣皮層，這些區域調節喚醒、注意力和情緒。透過與腦幹的連線，邊緣皮層會影響皮層其餘部分的功能——這一事實可能解釋了情緒和心理壓力如何催化偏頭痛，為什麼情緒在偏頭痛期間會波動，以及為什麼偏頭痛與抑鬱症和焦慮症之間存在關聯，這兩種疾病在偏頭痛患者中比在其他人中更常見。
最後，縫際核神經元的自發性、起搏器樣活動——對於調節疼痛通路、晝夜節律和睡眠-覺醒週期至關重要——取決於該區域神經元中離子通道的完美運作以及神經元向其他大腦區域釋放神經遞質去甲腎上腺素和血清素。這種神經傳遞可能是一種在偏頭痛中受到擾亂的古老機制：在秀麗隱杆線蟲Caenorhabditis elegans中的實驗表明，與家族性偏癱性偏頭痛中突變的基因非常相似的兩個基因是血清素釋放的關鍵調節因子。這一發現開啟了這樣一種可能性，即離子通道的突變可能導致這些腦幹區域的異常功能，並可能因此導致它們影響的皮層區域的過度興奮。
然後問題就變成了，疼痛通常是源於皮層神經元的內在過度興奮性（導致皮層擴散性抑制、腦膜三叉神經疼痛纖維的啟用以及偏頭痛的疼痛）嗎？還是腦幹活動中的某些故障引發了疼痛（透過直接使三叉神經元自發活動或透過促進皮層擴散性抑制，或兩者兼而有之）？後一種情況對一些研究人員來說更具說服力，因為腦幹對我們如此多方面的體驗施加的關鍵控制可以解釋偏頭痛的各種症狀。
未來可能如何
目前，只有少數幾種藥物可以預防偏頭痛。所有這些藥物都是為其他疾病開發的，包括高血壓、抑鬱症和癲癇。由於它們並非專門針對偏頭痛，因此它們僅對 50% 的患者有效——並且在這些患者中，僅在 50% 的時間內有效——並且會引起一系列副作用，其中一些可能很嚴重，這也就不足為奇了。
最近對抗高血壓、抗癲癇和抗抑鬱藥物機制的研究表明，它們的作用之一是抑制皮層擴散性抑制。因此，這些藥物預防伴有和不伴有先兆的偏頭痛的能力支援了這樣一種思想流派，即皮層擴散性抑制有助於兩種型別的發作。研究人員以這一觀察結果為起點，提出了專門抑制皮層擴散性抑制的新型藥物。這些藥物目前正在伴有和不伴有先兆的偏頭痛患者中進行測試。它們透過阻止間隙連線（一種離子通道形式）開啟來發揮作用，從而阻止鈣在腦細胞之間流動。
在發作期間使用的藥物與預防性藥物一樣存在問題。曲普坦類藥物——該類藥物的名稱——會收縮全身血管，包括冠狀動脈，嚴重限制了它們的使用。這些療法的開發是基於血管擴張引起疼痛的錯誤觀點，因此認為必須收縮血管才能減輕疼痛。
現在看來，曲普坦類藥物透過中斷來自三叉神經（向三叉神經核輸入訊號）的信使分子（特別是降鈣素基因相關肽）的釋放來緩解偏頭痛。這種中斷阻止了這些三叉神經與腦幹的疼痛傳遞神經元網路進行通訊。曲普坦類藥物也可能透過在丘腦和導水管周圍灰質中發揮作用來阻止這種通訊。
對曲普坦類藥物活動的新理解為藥物開發開闢了可能性，包括關注降鈣素基因相關肽。幾種阻斷該疼痛產生神經遞質作用的藥物正在進行臨床試驗，而且它們似乎不會收縮動脈。此外，研究人員正在設計針對其他三叉神經遞質（如穀氨酸和一氧化氮）的療法，以進一步努力中斷支配腦膜的三叉神經與腦幹中的三叉神經核之間的通訊。這些化合物將是首批專門設計用於透過靶向神經元而不收縮血管來對抗偏頭痛發作的藥物。
研究人員還研究了非藥物方法。例如，一種發射短暫磁刺激脈衝的手持裝置正在評估中，用於治療伴有和不伴有先兆的偏頭痛。其前提是，這種稱為經顱磁刺激或 TMS 的技術可能中斷皮層擴散性抑制，並可能防止疼痛的發生或進展。
對於數百萬人來說，這些發展標誌著一項突破——不僅在一切順利的情況下可以緩解疼痛方面，而且在對偏頭痛的態度方面也是如此。科學家和醫生終於開始將偏頭痛視為一個複雜的、生物學上引人入勝的過程，並認識到其強大的致殘作用。這種疾病不再是“想象出來”的了。
