生物學家曾經認為，人類是生理上的孤島，完全能夠調節自身的內部運作。我們的身體制造分解食物所需的所有酶，並利用食物中的營養物質為我們的組織和器官提供能量和修復。來自我們自身組織的訊號決定了身體狀態，例如飢餓或飽腹感。我們免疫系統的特化細胞自行學會如何識別和攻擊危險的微生物——病原體——同時又放過我們自身的組織。
然而，在過去的10年左右，研究人員已經證明，人體並非如此整潔的自給自足的孤島。它更像是一個複雜的生態系統——一個社交網路——包含數萬億的細菌和其他微生物，它們棲息在我們的皮膚、生殖器區域、口腔，尤其是腸道中。事實上，人體內的大多數細胞根本不是人類細胞。人體內的細菌細胞數量是人類細胞的十倍。此外，這種由微生物細胞及其包含的基因組成的混合群落，統稱為微生物組，並不會威脅我們，而是為基本的生理過程——從消化到生長再到自我防禦——提供至關重要的幫助。
人類自主性就說到這裡。
生物學家在描述體內最常見的微生物物種方面取得了良好進展。最近，他們開始識別這些居民的具體作用。透過這樣做，他們正在獲得關於我們身體如何運作以及為什麼某些現代疾病（如肥胖症和自身免疫性疾病）正在上升的新視角。
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合眾為一
當人們想到體內的微生物時，他們通常會想到病原體。的確，長期以來，研究人員只關注這些有害的細菌，而忽略了更良性的細菌可能的重要性。加州理工學院的生物學家薩爾基斯·K·馬茲曼尼安認為，原因是我們對世界的片面看法。“我們的自戀阻礙了我們；我們傾向於認為我們擁有健康所需的所有功能，”他說。“但僅僅因為微生物是外來的，僅僅因為我們在生命中獲得它們，並不意味著它們就不是我們基本組成部分。”
的確，所有人類從生命早期就擁有微生物組，即使他們最初並沒有微生物組。每個人都從周圍環境中獲得自己獨特的共生體群落（拉丁語中意為“共享餐桌”）。由於子宮通常不含細菌，新生兒最初是無菌的、單一的個體。但是，當他們透過產道時，他們會吸收一些母親的共生細胞，然後這些細胞開始繁殖。母乳餵養和驕傲的父母、祖父母、兄弟姐妹和朋友的照料——更不用說與床單、毯子甚至寵物的日常接觸——迅速促成了一個不斷擴大的微生物庫。到嬰兒後期，我們的身體支援著地球上最複雜的微生物生態系統之一。
在過去的五年左右，科學家們一直在努力描述這種生態系統的性質。這項任務極其困難。例如，腸道中的細菌細胞已經進化到在擁擠、缺氧的腸道環境中生長，因此許多物種在培養皿的空曠環境中無法很好地生存。然而，研究人員已經透過研究微生物內部發現的遺傳指令、DNA和RNA鏈，而不是整個細胞本身，來解決這個問題。由於DNA和RNA可以在正常的、含氧的實驗室環境中進行操作，研究人員可以從身體中提取微生物樣本，提取基因組物質並分析結果。
事實證明，每種共生細菌都有其特徵——它自己獨特的基因版本（稱為16S核糖體RNA基因），該基因編碼核糖體（細胞的蛋白質製造機器）中發現的特定RNA分子。透過確定該基因的序列，科學家們正在建立整個人類微生物組的目錄。透過這種方式，他們可以瞭解哪些物種存在於我們的身體中，以及物種的精確組合可能因人而異。
下一步是分析微生物群落中發現的其他基因，以確定哪些基因在人體內活躍以及它們執行哪些功能。同樣，由於物種數量眾多，並且它們的基因在提取過程中混合在一起，這項任務也很艱鉅。確定特定的細菌基因是否在體內活躍（或表達）相對簡單；弄清楚該特定基因屬於哪個物種則不然。幸運的是，21世紀頭十年功能日益強大的計算機和超快速基因測序儀的發展，已將曾經不可能完成的分類和分析任務變成了僅僅是非常複雜的任務。
美國和歐洲的兩個獨立科學家小組已經利用這項新技術來列舉人體內的細菌基因。2010年初，歐洲小組公佈了其對人類消化系統中微生物基因的普查結果——330萬個基因（來自1000多個物種）——約為人類基因組中20,000至25,000個基因的150倍。
對人類微生物組性質的研究已經產生了許多令人驚訝的發現：例如，沒有兩個人擁有相同的微生物組成——即使是同卵雙胞胎。這一發現可能有助於解開人類基因組計劃提出的一個謎團，該計劃證實，全世界所有人的DNA有99.9%是相同的。我們個人的命運、健康，甚至可能包括我們的一些行為，可能更多地與我們微生物組中發現的基因變異有關，而不是與我們自身的基因有關。儘管不同人的微生物組在它們包含的物種的相對數量和型別上差異很大，但大多數人共享一組核心的有益細菌基因，這些基因可能來自不同的物種。然而，即使是最有益的細菌，如果它們最終出現在不應該出現的地方——例如，在血液中（引起敗血症）或在腹部器官之間的組織網中（引起腹膜炎）——也可能導致嚴重的疾病。
互惠互利的朋友
早在幾十年前，在對動物腸道中的消化和維生素產生的研究中，就出現了有益細菌可能對我們有益的最初跡象。到20世紀80年代，研究人員已經瞭解到，人體組織需要維生素B12，用於細胞能量產生、DNA合成和脂肪酸製造等，並確定只有細菌才能合成從頭合成維生素所需的酶。同樣，科學家們多年來都知道，腸道細菌會分解食物中的某些成分，否則這些成分將無法消化並排出體外。然而，直到最近幾年，他們才瞭解到其中的細節：特別是兩種共生菌種在消化和食慾調節中都起著重要作用。
也許有益細菌的主要例子聽起來像是以希臘的姐妹會或兄弟會命名的。脆弱擬桿菌是一種碳水化合物冠軍，能夠將許多植物性食物中發現的大型複雜碳水化合物分解為葡萄糖和其他小的、簡單的、易於消化的糖。人類基因組缺乏製造降解這些複雜碳水化合物的酶所需的大多數基因。另一方面，脆弱擬桿菌擁有編碼260多種能夠消化植物物質的酶的基因，從而為人類提供了一種從橙子、蘋果、土豆和小麥胚芽等食物中有效提取營養物質的方法。
關於脆弱擬桿菌如何與其宿主相互作用併為其提供營養的有趣細節來自對在完全無菌環境中飼養（因此它們沒有微生物組）然後僅暴露於這種特定菌株的 小鼠的研究。2005年，聖路易斯華盛頓大學的研究人員報告說，脆弱擬桿菌透過消耗被稱為多糖的複雜碳水化合物而存活。細菌發酵這些物質，產生短鏈脂肪酸（本質上是它們的糞便），小鼠可以用作燃料。透過這種方式，細菌從通常無法消化的碳水化合物形式（例如燕麥麩皮中的膳食纖維）中挽救卡路里。（事實上，完全沒有細菌的齧齒動物必須比具有完整微生物組的齧齒動物多吃30%的卡路里才能獲得相同的體重。）
對微生物組的研究甚至部分恢復了一種致病細菌（稱為幽門螺桿菌）的聲譽。澳大利亞醫生巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫在20世紀80年代將其確定為消化性潰瘍的病原體，幽門螺桿菌是少數似乎在胃的酸性環境中茁壯成長的細菌之一。雖然長期以來人們都知道，繼續使用稱為非甾體抗炎藥或NSAIDs的藥物是消化性潰瘍的常見原因，但細菌導致這種情況的發現是了不起的訊息。在馬歇爾發現之後，用抗生素治療消化性潰瘍已成為標準做法。結果，幽門螺桿菌引起的潰瘍發生率下降了50%以上。
然而，事情並非如此簡單，馬丁·布萊澤說，他現在是紐約大學的內科醫學和微生物學教授，在過去的25年中一直在研究幽門螺桿菌。“像所有人一樣，我開始研究幽門螺桿菌時，認為它只是一種簡單的病原體，”他說。“我花了幾年的時間才意識到它實際上是一種共生體。”1998年，布萊澤和他的同事發表了一項研究，表明在大多數人中，幽門螺桿菌透過幫助調節胃酸水平來使身體受益，從而創造一個適合自身及其宿主的環境。例如，如果胃產生的酸過多，以至於細菌無法茁壯成長，則含有稱為cagA基因的菌株開始產生蛋白質，發出訊號指示胃降低酸的流量。然而，在易感人群中，cagA具有不受歡迎的副作用：引發使幽門螺桿菌臭名昭著的潰瘍。
十年後，布萊澤發表了一項研究，表明幽門螺桿菌除了調節酸之外還有另一項工作。多年來，科學家們都知道胃會產生兩種與食慾有關的激素：胃飢餓素，它告訴大腦身體需要進食；瘦素，它（除其他外）發出訊號表明胃已飽，不需要更多食物。“當您早上醒來感到飢餓時，那是因為您的胃飢餓素水平很高，”布萊澤說。“這種激素正在告訴您進食。吃完早餐後，胃飢餓素就會下降，”科學家們將其稱為餐後（來自拉丁語單詞prandium，意為“一餐”）下降。
在去年發表的一項研究中，布萊澤和他的同事研究了有和沒有幽門螺桿菌的人的餐前和餐後胃飢餓素水平會發生什麼變化。結果很清楚：“當您有幽門螺桿菌時，您的胃飢餓素會餐後下降。當您根除幽門螺桿菌時，您會失去這種下降，”他說。“這首先意味著幽門螺桿菌參與調節胃飢餓素”——從而調節食慾。它如何做到這一點在很大程度上仍然是一個謎。對92名退伍軍人的研究表明，與未感染的同齡人相比，那些接受抗生素治療以消除幽門螺桿菌的人體重增加更多——可能是因為他們的胃飢餓素水平在應該下降時仍然升高，導致他們長時間感到飢餓並吃得過多。
在兩三代人之前，超過80%的美國人是這種頑強細菌的宿主。現在，只有不到6%的美國兒童的檢測結果呈陽性。“我們有一整代兒童在成長過程中沒有幽門螺桿菌來調節他們的胃飢餓素，”布萊澤說。此外，反覆接觸高劑量抗生素的兒童可能會經歷其微生物組成的 其他變化。到15歲時，美國大多數兒童都接受過多次抗生素治療，以治療一種疾病——中耳炎或耳部感染。布萊澤推測，這種對幼兒進行廣泛抗生素治療的做法已導致他們腸道微生物組的組成發生改變，而這種改變可能有助於解釋兒童肥胖症水平的上升。他認為，微生物組內的各種細菌可能會影響身體的某一類幹細胞（相對未分化）是分化成脂肪、肌肉還是骨骼。他認為，在生命早期給予抗生素並因此消除某些微生物物種會干擾正常訊號傳導，從而導致脂肪細胞過度生成。
幽門螺桿菌和其他細菌從人類微生物組中加速消失，加上社會趨勢——例如高熱量食物的易得性和體力勞動的持續減少——是否足以打破平衡，導致全球肥胖症流行？“我們尚不知道它將在肥胖症故事中扮演主要還是次要角色，”他說，“但我敢打賭它並非微不足道。”
在布萊澤看來，廣泛使用抗生素並非前所未有的人類微生物組破壞的唯一罪魁禍首。過去一個世紀人類生態的重大變化也做出了貢獻。過去幾十年剖腹產分娩數量的急劇增加顯然限制了透過產道從母親那裡轉移那些至關重要的菌株。（在美國，超過30%的新生兒是透過剖腹產分娩的，而在中國——獨生子女政策的國家——剖腹產占城市地區婦女分娩總數的近三分之二。）世界各地家庭規模的縮小意味著兄弟姐妹減少，而兄弟姐妹是幼兒時期微生物物質的主要來源。即使是更清潔的水——拯救了無數人的生命——也對人類微生物組造成了損害，減少了我們接觸的細菌種類。結果是：越來越多的人出生並在日益貧瘠的微生物世界中成長。
微妙的平衡
正如正在進行的脆弱擬桿菌和幽門螺桿菌研究所示，即使是最基本的問題，即這些細菌物種在體內做什麼，也會導致複雜的答案。更進一步，詢問身體如何響應所有這些外來細胞的存在，則會引入更大的複雜性。首先，對免疫系統如何區分身體自身的細胞（自身）與基因不同的細胞（非自身）的傳統理解表明，我們的分子防禦系統應該始終處於與這些無數入侵者的戰爭狀態。例如，為什麼腸道不是人類免疫細胞和存在的數萬億細菌之間更多激烈戰鬥的場景，是免疫學尚未解決的偉大謎團之一。
現有的少數線索為了解微生物組和人類免疫細胞之間的平衡作用提供了誘人的見解，這種平衡作用已經花費了大約20萬年的時間來校準。在漫長的歲月中，免疫系統已經進化出許多制衡機制，這些機制通常可以防止它變得過於激進（並攻擊自身組織）或過於鬆懈（並且無法識別危險的病原體）。例如，T細胞在識別和攻擊入侵人體的微生物以及釋放病原體感染引起的典型腫脹、發紅和體溫升高等全身炎症反應中起著重要作用。但是，在身體迅速增加T細胞的產生後不久，它也開始產生所謂的調節性T細胞，其主要功能似乎是抵消其他促炎性T細胞的活性。
通常，調節性T細胞會在促炎性T細胞過度行動之前開始發揮作用。“問題在於，這些促炎性T細胞用於對抗感染的許多機制——例如，有毒化合物的釋放——最終會破壞我們自身的組織，”加州理工學院的馬茲曼尼安說。幸運的是，調節性T細胞產生一種蛋白質，可以抑制促炎性T細胞。最終效果是抑制炎症並防止免疫系統攻擊身體自身的細胞和組織。只要好戰的T細胞和更耐受的調節性T細胞之間保持良好的平衡，身體就能保持健康。
多年來，研究人員一直認為，這種制衡系統完全是由免疫系統產生的。但是，在又一個我們對自己的命運控制甚少的例子中，馬茲曼尼安和其他人開始表明，健康、成熟的免疫系統取決於有益細菌的不斷干預。“認為細菌會讓我們的免疫系統更好地運作，這與教條相反，”他說。“但情況越來越清楚：免疫系統特徵背後的驅動力是共生體。”
馬茲曼尼安及其在加州理工學院的團隊發現，一種稱為脆弱擬桿菌的常見微生物（存在於大約70%到80%的人中）透過增強其抗炎臂來幫助保持免疫系統的平衡。他們的研究始於對無菌小鼠具有缺陷免疫系統（調節性T細胞功能減弱）的觀察。當研究人員將脆弱擬桿菌引入小鼠時，促炎性和抗炎性T細胞之間的平衡得到恢復，齧齒動物的免疫系統正常運作。
但是如何做到的呢？在20世紀90年代初期，研究人員開始描述幾種從脆弱擬桿菌表面突出出來的糖分子——免疫系統透過這些分子識別其存在。2005年，馬茲曼尼安和他的同事表明，其中一種分子（稱為多糖A）促進了免疫系統的成熟。隨後，他的實驗室揭示，多糖A向免疫系統發出訊號，使其製造更多的調節性T細胞，而調節性T細胞又告訴促炎性T細胞不要管這種細菌。缺乏多糖A的脆弱擬桿菌菌株根本無法在腸道的粘膜層中生存，在那裡，免疫細胞會像攻擊病原體一樣攻擊這種微生物。
2011年，馬茲曼尼安和他的同事在科學雜誌上發表了一項研究，詳細介紹了產生這種效果的完整分子途徑——這是對微生物和哺乳動物之間互利共生關係的分子途徑的首次闡明。“脆弱擬桿菌為我們提供了一種非常有益的效果，而我們自身的DNA出於某種原因無法提供，”馬茲曼尼安說。“在許多方面，它都在共同選擇我們的免疫系統——劫持它。”然而，與病原體不同，這種劫持不會抑制或降低我們的免疫系統效能，而是有助於其發揮作用。他指出，其他生物體可能對免疫系統具有類似的影響：“這只是第一個例子。毫無疑問，還會有更多例子出現。”
唉，由於過去一個世紀的生活方式變化，脆弱擬桿菌也像幽門螺桿菌一樣正在消失。“我們在短期內作為一個社會所做的是徹底改變我們與微生物世界的聯絡，”馬茲曼尼安說。“在我們努力遠離引起疾病的傳染源的過程中，我們也可能改變了我們與有益生物的聯絡。我們的意圖是好的，但這是有代價的。”
就脆弱擬桿菌而言，代價可能是自身免疫性疾病的數量顯著增加。如果沒有多糖A向免疫系統發出訊號以大量產生更多的調節性T細胞，好戰的T細胞就會開始攻擊眼前的一切——包括身體自身的組織。馬茲曼尼安認為，最近克羅恩病、1型糖尿病和多發性硬化症等自身免疫性疾病發病率增加了七到八倍與有益微生物的減少有關。“所有這些疾病都具有遺傳成分和環境成分，”馬茲曼尼安說。“我認為環境成分是微生物的，而這些變化正在影響我們的免疫系統。”伴隨著我們生活方式改變（包括脆弱擬桿菌和其他抗炎微生物的減少）而來的微生物轉移導致調節性T細胞發育不良。在具有遺傳易感性的人群中，這種偏差可能導致自身免疫和其他疾病。
或者至少這是假設。在研究的這個階段，人類較低的微生物感染率與自身免疫性疾病發生率增加之間的相關性僅僅是相關性。正如肥胖問題一樣，區分因果關係可能很困難。要麼是人類本土細菌的喪失迫使自身免疫性疾病和肥胖症的發病率飆升，要麼是自身免疫性和肥胖症水平的升高為這些本土細菌創造了不利的氣候。馬茲曼尼安確信前者是正確的——腸道微生物組的變化正在顯著促進免疫系統疾病發生率的上升。然而，“舉證責任在我們科學家身上，我們需要透過破譯其背後的機制來證明這些相關性存在因果關係，”馬茲曼尼安說。“這就是我們工作的未來。”
本文最初以“終極社交網路”為標題印刷出版。