一則尋找完美疫苗的個人廣告可能會寫道：“必須以單劑量和最小的副作用快速賦予強大的免疫力。應該提供持久的保護，最好是終身的。”不幸的是，很少有疫苗能達到標準。許多疫苗需要多劑才能引起免疫系統的注意，或需要定期加強注射才能重新整理其記憶。其他疫苗可能引發部分免疫反應，但無法啟用 T 細胞，即免疫系統強大的搜尋和摧毀士兵。
因此，疫苗設計者對最古老的疫苗之一非常著迷。自 1930 年代在今天的洛克菲勒大學首次建立以來，黃熱病疫苗一直在滿足完美疫苗的願望清單。“它可能是開發過的最安全、最有效的疫苗，”加州大學舊金山分校的勞爾·安迪諾說。他是希望將其成功特性轉移到針對其他有問題的病原體的現代疫苗的幾位研究人員之一。
安迪諾和其他人正在努力將各種疫苗的免疫刺激特性搭在黃熱病疫苗上。科學家們希望透過搭乘黃熱病的順風車，這些疫苗將比它們自身能夠產生的免疫力更強大和持久。“我認為使用像黃熱病這樣久經考驗的疫苗會非常成功。我真的很喜歡這個想法，”西奈山醫學院的免疫學專家彼得·帕萊斯說。
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黃熱病疫苗基於一種名為 YF17D 的毒株，是野生病毒的活性但減弱的形式。洛克菲勒病毒學和傳染病實驗室負責人查爾斯·M·賴斯在小鼠身上證明，插入 YF17D 中的瘧疾疫苗成分可引發針對瘧疾的 T 細胞，並使小鼠對感染產生持久的保護。在對小鼠和猴子進行的類似實驗中，安迪諾使用 YF17D 傳遞 HIV 抗原——病毒蛋白的免疫刺激片段。與使用不同載體傳遞的相同 HIV 蛋白相比，嵌合 YF17D/HIV 疫苗的 T 細胞反應高出 1000 倍。安迪諾還透過攜帶腫瘤特異性抗原的 YF17D 疫苗使小鼠的黑色素瘤腫瘤消退。
馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司 Acambis 開發的嵌合 YF17D 疫苗已經在早期人體試驗中顯示出希望，但它們都是黃熱病及其在所謂的黃病毒家族中的近親（包括登革熱、日本腦炎和西尼羅河病毒）的組合。製作包含來自不相關病原體的蛋白質的嵌合體比較棘手。主要的挑戰是在不停用疫苗的情況下將外來蛋白質插入黃熱病毒中。為此，瞭解黃熱病疫苗最初是如何刺激如此強大的免疫力的很有幫助，這長期以來一直是個謎。
答案可能在於樹突細胞，免疫系統的哨兵，它們的正常工作是消化被病原體感染的病變細胞。然後，樹突細胞透過向它們展示其獨特的抗原來提醒免疫戰士細胞注意入侵者的存在。賴斯最近表明，YF17D 直接感染樹突細胞。包括 HIV、單純皰疹和麻疹在內的其他一些病毒也會感染它們，但它們要麼殺死細胞，要麼使其喪失功能。他發現 YF17D 讓它們存活下來，並繼續履行其抗原呈遞功能。
賴斯推測，自己被感染可能會給樹突細胞與其他免疫細胞的交流帶來額外的緊迫性。或者可能僅僅是因為疫苗株“一開始就在最佳的抗原呈遞細胞中”，因此解釋了強大的免疫反應。無論哪種方式，這些發現都表明了來自自然的潛在疫苗設計技巧。
“我們知道樹突細胞是產生持久免疫力的關鍵和中心機制，”帕萊斯說。“這是必須的。”隨著研究人員繼續探索使黃熱病疫苗對抗其他病原體的方法，看來這種擁有 70 年曆史的完美疫苗仍然有一些技巧要教給科學家們。