大約十年前，科學家們發表了人類基因組的第一個草圖，但尋找疾病基因的征程遠未結束。大多數研究人員都專注於DNA鹼基對（AT和CG）的單個變化，這些變化會導致致命疾病，例如囊性纖維化。然而，基因組三十億個鹼基對中的這種突變並不能說明全部情況。最近，遺傳學家們更仔細地審視了一種以前被認為罕見的遺傳異常：複製數變異 (CNV)。基因可能完全正常，但DNA序列的短缺或過剩可能會在那些難以用直接遺傳模式解釋的疾病中發揮作用，例如自閉症、精神分裂症和克羅恩病，這些疾病的原因困擾了研究人員數十年。
美國遺傳學家卡爾文·布里奇斯在 1936 年發現了複製數變異，當時他注意到，繼承了名為Bar基因重複複製的果蠅，眼睛發育得非常小。二十年後，一位法國研究人員在顯微鏡下研究人類染色體時，確定 CNV 是唐氏綜合徵的病因：患者會遺傳一條額外的 21 號染色體。從表面上看，CNV 是罕見的，並且始終是疾病的直接原因。
然而，在 2004 年，情況發生了變化。兩組研究人員發表了首批全基因組 CNV 圖譜，表明基因數量的變異實際上非常普遍：每個研究小組發現每人約有 12 個複製數失衡。“當這些論文發表時，它們真的顛覆了一切，”多倫多兒童醫院的遺傳學家、其中一篇論文的合著者斯蒂芬·謝勒說。“人們一直認為，我們也這樣認為，DNA 的這些巨大變化總是與疾病有關。”
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謝勒和他的同事，包括英國劍橋韋爾科姆信託桑格研究所的群體遺傳學家馬修·赫爾斯，在 2006 年進行了一項更高解析度的 CNV 研究，該研究分析了來自 270 個人的 DNA，發現每人平均有 47 個複製數變異。2007 年，研究人員對遺傳學先驅 J·克雷格·文特的基因組進行了測序，發現了 62 個複製數變異。顯然，赫爾斯說，“帶著完美的基因組四處走動是不正常的。”
科學家們仍在努力破譯這些變異（其中大多數是遺傳性的）究竟如何影響身體。通常，如果基因組具有三個基因複製而不是正常的兩個（分別來自父母一方），則細胞將從所有三個複製中製造蛋白質，產生的蛋白質可能超過其需要的量。但這種基因表達“並非總是如此——也有例外”，謝勒說。有時細胞仍然產生正確的量；有時 CNV 會影響調節其他基因表達的 DNA 區域，從而使問題更加複雜。
即便如此，科學家們已經能夠將 CNV 與少數複雜疾病聯絡起來。2008 年 9 月發表在《自然》雜誌上的一項研究證實了早期的發現，表明在 22 號染色體區域中缺失三百萬個鹼基對長度的人中，有 30% 患有精神疾病，例如自閉症和精神分裂症。2008 年 8 月發表在《自然遺傳學》雜誌上的一項研究發現，克羅恩病與一個名為 IRGM 的基因上游區域的 20,000 個鹼基對缺失之間存在聯絡，該基因參與抵抗侵入性細菌。
在 2009 年 1 月，另一篇《自然遺傳學》論文發現，高體重指數與一個名為 NEGR1 的基因中的 45,000 個鹼基對缺失之間存在關聯，該基因影響下丘腦（一個調節飢餓和新陳代謝的大腦區域）中的神經元生長。“我們正在獲得如此多的資料和新型資料，以至於很難跟上，”芝加哥伊利諾伊大學的精神病學家小埃德溫·庫克評論道。
複製數變異可能有助於解釋為什麼複雜疾病通常是遺傳性的，但並非總是與相同的基因相關：它們可能會以機率方式影響風險，馬薩諸塞理工學院的群體遺傳學家、克羅恩病研究的合著者史蒂文·麥卡羅爾解釋說。“IRGM 缺失可能僅將克羅恩病的風險增加 40%，但它在數百萬人中都這樣做，”他說。一個人是否真的患上該疾病可能取決於其他遺傳或環境因素。
當研究人員尋找已知的 CNV 與疾病之間更多聯絡時，謝勒和赫爾斯正在搜尋新的變異以新增到組合中。他們 2006 年的圖譜僅識別出低至 20,000 個鹼基對的 CNV；現在他們正在完成修訂後的圖譜，其中包括短至 500 個鹼基對的變異。分析表明，每個人中大約存在 1,000 個複製數變異，至少跨越基因組的 1%。
“我們已經走了很遠，而且速度非常快，”謝勒說。但“在接下來的一年裡，我們將發現更多與疾病相關的小 CNV 和更常見的 CNV——2009 年將是具有分水嶺意義的一年。”
注：本文最初以標題“太少，太多”發表。