大多數細菌都是行為良好的夥伴。事實上，如果你感到孤獨，請記住，生活在普通人體內和體表的數萬億微生物的數量是人體細胞的 10 倍。在數萬種已知的細菌種類中，只有大約 100 種是違反和平共處規則並使我們生病的叛徒。
總的來說，這些病原體可能會引起很多麻煩。傳染病是全球第二大死因，細菌在殺手中佔有重要地位。僅結核病每年就奪去近兩百萬人的生命，而臭名昭著地引起鼠疫的鼠疫耶爾森菌在 14 世紀殺死了大約三分之一的歐洲人口。在過去 100 年中，研究人員在使用抗生素馴服某些物種方面取得了相當大的進展，但有害細菌也找到了抵抗許多抗生素的方法。這是一場人類最近一直在輸掉的軍備競賽，部分原因是我們對我們的敵人瞭解不足。
從歷史上看，微生物學家試圖透過在營養液中培養細菌來了解細菌如何引起疾病，然後從細菌的外部隔離分子或從培養基中提取它們的分泌物，並檢查這些物質對人類細胞和動物的影響。此類研究描述了各種細菌毒素，但大多數疾病機制的研究實際上忽略了細菌病原體與其宿主之間的相互作用。然而，在過去的 20 年中，越來越多的研究表明，致病細菌在培養液中的行為通常與在潛在宿主體內的行為大相徑庭。
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為了滲透到不同的器官和組織，並在我們的身體中生存和繁榮，細菌變成了熟練的顛覆者，劫持細胞和細胞通訊系統，迫使它們以服務於細菌自身目的的方式行事。許多微生物透過使用專門的工具來控制，這些工具可以注射蛋白質，重新程式設計細胞機制以執行細菌的指令。眾所周知，少數微生物也採用策略來去除體內良性或有益的細菌，以便更好地控制自身的環境。隨著研究人員已經確定了致病細菌用來入侵和戰勝宿主的侵略性策略和巧妙武器，我們已立即嘗試設計療法，將微生物自身的武器用於對抗它們。
破門而入
細菌釋放的毒素只是它們產生疾病的來源之一。細菌感染的一些症狀直接來自細菌為求生存而採取的策略。因為許多病原體產生一系列相似的症狀——腹瀉、發燒等等——所以認為它們也以相似的方式引起疾病似乎是合乎邏輯的。儘管許多病原體確實作用於細胞機制的一些相同基本要素，例如構成細胞內部骨架的某些蛋白質，但微生物使用的方法卻出奇地多樣化和複雜來攻擊。
例如，任何細菌攻擊的第一步都是附著到宿主細胞上。一種稱為腸出血性大腸桿菌 O157 的致病性大腸桿菌菌株，可能具有最引人注目的將自身鎖定在宿主細胞上的方法。人們通常透過食用受汙染的食物來感染這種病原體；一旦進入胃腸道，O157 就會附著在腸壁上併產生一種引起血性腹瀉的毒素。曾經，科學家認為這種毒性很強的大腸桿菌形式，像所有其他粘附性病原體一樣，會附著到宿主腸細胞上已經存在的受體分子上。然而，最近的研究表明，O157 實際上會製造自己的受體，並透過一種稱為 3 型分泌系統（簡稱 T3SS）的專門裝置將其輸送到細胞中。（分泌系統的命名歷來是根據其發現的順序。）
細菌的 T3SS 將一種稱為 Tir 的分子以及 40 多個其他“效應”蛋白直接注入宿主細胞的膜中，然後將其自身的一個表面分子鎖定在 Tir 上。但這只是它控制細胞的第一步。 Tir 和一些其他注入的效應子還誘導宿主細胞的內部骨架異常行為。一種關鍵的細胞骨架構建塊肌動蛋白與細菌蛋白質相互作用，並開始形成聚合物，從內部推動細胞膜，直到它形成一個基座。大腸桿菌仍然在細胞外部，牢固地錨定在其新的寶座上，而它注入細胞的效應子和毒素則在做它們的骯髒工作。這些引人注目的基座的確切功能仍然未知，但研究人員已經證明它們對於細菌引起疾病的能力至關重要。
另一種潛在的致命病原體幽門螺桿菌，它附著在胃壁上皮細胞上，然後開始定製其環境以促進自身生存。幽門螺桿菌釋放一種稱為尿素酶的酶，該酶在區域性對抗胃的高酸度，而高酸度通常會殺死大多數細菌。並非所有菌株都會引起疾病，但那些會引起疾病的菌株可能會導致胃潰瘍甚至胃癌——使其成為已知唯一會引起癌症的細菌。致病菌株產生一種 4 型分泌系統，該系統注入一種稱為 CagA 的效應蛋白。該蛋白的確切用途尚不清楚，但最近的研究表明，它可以誘導胃上皮細胞顯示更多幽門螺桿菌附著的受體。該效應子還可能直接改變胃細胞的內部訊號傳導，使其伸長、分散並最終死亡，從而導致潰瘍形成。
大腸桿菌 O157 和幽門螺桿菌細菌不需要進入細胞即可引起疾病，但沙門氏菌屬與大腸桿菌密切相關，每年在全世界超過十億人中引起腹瀉，它們確實會穿透細胞壁。事實上，為了茁壯成長，沙門氏菌必須進入並穿過排列在腸道內的上皮細胞。當細菌使用一種稱為沙門氏菌致病島 1 (SPI-1) 的 T3SS 變體將效應子注入上皮細胞時，這種入侵就開始了，效應子以一種在細胞膜中產生“褶皺”的方式重組肌動蛋白聚合——類似於大腸桿菌的基座。褶皺結構向上延伸並環繞附著在細胞膜外部的細菌，導致細胞實際上將微生物拖入內部。透過 SPI-1 注入的分子也會引起這些感染特有的腹瀉，但沙門氏菌並沒有就此止步。
巨噬細胞和其他屬於先天免疫系統（如中性粒細胞和樹突狀細胞）的細胞，通常會攝取並摧毀（“吞噬”）任何入侵者。這些吞噬細胞吞噬細菌並將它們隔離在膜結合的液泡中，殺傷分子在其中摧毀俘虜。但是沙門氏菌屬透過從上皮細胞傳遞到另一側等待的免疫細胞來穿透腸道內壁。一旦進入吞噬液泡，細菌就會部署第二個 T3SS，稱為 SPI-2，它釋放效應蛋白，將液泡轉化為沙門氏菌可以繁殖的安全避風港。蛋白質透過改變液泡膜來導致從死亡室到避難所的這種轉換，從而使殺傷分子無法進入。
SPI-2 系統對於傷寒沙門氏菌（引起傷寒的菌株）的成功至關重要。透過允許微生物在吞噬細胞內長期存活，而吞噬細胞透過血液和淋巴系統在體內移動，SPI-2 使生物體能夠到達並複製到腸道以外的組織中，如肝臟和脾臟。
長期生活在宿主細胞內的能力是許多引起嚴重疾病的細菌病原體的共同特徵，包括導致結核病和退伍軍人病的原因。事實上，嗜肺軍團菌特別有趣，因為它透過其 T4SS 將至少 80 種不同的效應子注入吞噬細胞。儘管只有少數這些蛋白質的功能是已知的，但至少其中一些蛋白質的作用是將吞噬液泡轉化為安全避風港。
軍團菌的行為也為了解細菌分泌系統的可能起源提供了一個視窗，細菌分泌系統顯然進化不是為了使人類生病，而是為了保護細菌免受土壤中單細胞生物的攻擊。當軍團菌被土壤變形蟲攝入時，它通常使用其 T4SS 來生存，變形蟲在許多機制上與人類吞噬細胞非常相似。與變形蟲的這種關聯甚至給微生物起了名字。在 1976 年費城舉行的美國退伍軍人軍團會議上，含有軍團菌細菌的變形蟲透過空調管道吹入酒店，並深入到與會者的肺部。人類肺泡中的巨噬細胞攝入了軍團菌，就像變形蟲一樣。 34 人死於由此產生的呼吸道疾病，退伍軍人病由此誕生。
躲避哨兵
細菌在免疫細胞（旨在殺死它們的細胞）內部建立家園的能力證明了微生物用於控制細胞機制的工具包的多功能性。人類免疫細胞和人類宿主外部的細菌捕食者之間的相似性可以解釋其他細菌生存策略的起源。已知細菌部署的一些最複雜的機制致力於逃避宿主防禦，甚至徵募免疫細胞來幫助微生物茁壯成長。
例如，鼠疫耶爾森菌透過跳蚤叮咬從老鼠傳播給人類，跳蚤叮咬將微生物直接輸送到血液中。當迴圈的吞噬細胞試圖吞噬並殺死病原體時，耶爾森菌的 T3SS 會注入至少四個效應子，這些效應子在免疫細胞吞下獵物之前共同麻痺吞噬機制。然後，迴圈的吞噬細胞，表面粘附著耶爾森菌細菌，過濾到淋巴結中，微生物在那裡開始繁殖，引起痛苦的腫脹或淋巴結腫大，鼠疫因此得名。
許多病原體已經進化出能夠選擇性地重新程式設計細胞訊號傳導和免疫反應的分泌/注射系統。痢疾志賀菌，痢疾的病原體，例證了單一細菌物種有時在感染過程中可以採用的策略範圍。儘管志賀菌細菌在基因上與無害的大腸桿菌菌株非常相似，但志賀菌擁有 T3SS，它可以注入 25 到 30 個效應子，這些效應子會導致宿主細胞吸收微生物，就像沙門氏菌被吸入一樣。然後，志賀菌會控制細胞骨架機制以穿過細胞並滲透到相鄰細胞中，從而避免與可能在細胞外部等待的免疫細胞和抗體分子發生任何接觸。
志賀菌的其他免疫逃避和重新程式設計機制尚未完全瞭解，但已知其幾種效應子直接與宿主細胞中的內部訊號傳導系統相互作用，從而中和感染細胞通常會發出的一些求救訊號。然而，並非所有宿主細胞訊號都被沉默。微生物還依靠一定量的訊號傳導來吸引樹突狀細胞到感染部位。然後，它滲透到這些吞噬細胞中，將它們用作特洛伊木馬，將其攜帶穿過腸壁——這一過程會破壞腸壁並引起痢疾特有的嚴重腹瀉。
不僅是先天免疫系統被細菌欺騙。有些已經學會了避免“獲得性”免疫反應，獲得性免疫反應由 T 細胞和產生抗體的 B 細胞組成，它們由先天免疫細胞訓練，透過其表面特徵（抗原）識別特定病原體。微生物可能會透過不斷改變表面蛋白質以逃避抗體或透過分泌降解抗體的酶來躲避這些防禦。志賀菌是幾種能夠阻止抗體產生的病原體之一，透過阻止吞噬細胞向獲得性免疫系統的細胞呈遞抗原。沙門氏菌還能夠觸發內部訊號傳導級聯反應，誘導吞噬細胞在與獲得性免疫系統的細胞相互作用之前自殺。
競爭激烈的社群
為了在身體中茁壯成長，病原體需要做的不僅僅是操縱細胞訊號傳導和戰勝免疫防禦。它們還必須勝過體內大量的正常、友好的細菌——這些參與者直到最近才被大多數微生物學家和免疫學家所重視。身體所有暴露於環境的表面，包括胃腸道內壁，都包含大量這些“共生”微生物。例如，每克大腸內容物包含大約 600 億個細菌——是地球上人口數量的 10 倍。
消除競爭最明顯的方法之一是引起腹瀉，從而至少暫時將對手衝出體外。我的同事和我已經證明，小鼠版本的致病性大腸桿菌，稱為鼠檸檬酸桿菌，有意引發腸道炎症，大量先天免疫細胞湧入，殺死動物正常腸道微生物群的特定亞群。由於沒有這些資源競爭對手，病原體迅速繁殖，它們的優勢一直持續到獲得性免疫系統被啟用以對抗它們為止。免疫細胞最終清除病原體，然後正常菌群重新填充腸道，恢復到大約最初的組成和數量。
同樣，小鼠版本的沙門氏菌會根據宿主微生物群的構成來調整其行為。這種細菌通常會在小鼠中引起全身性傷寒樣疾病；然而，如果事先用大劑量抗生素預處理小鼠，從而改變小鼠的正常微生物群，則病原體產生的疾病僅限於胃腸道。來自常駐腸道微生物的競爭似乎驅使沙門氏菌入侵身體並引起全身性疾病，但當常駐菌群發生變化時，沙門氏菌就滿足於留在腸道中。
宿主體內病原體和良性微生物之間的相互作用也為病原體獲得和交換武器提供了機會。事實上，許多病原體都是透過獲得賦予新特性的基因而從無害微生物進化而來的。從這個意義上講，腸道可以被認為是巨大的微生物遺傳網際網路，允許共享編碼“毒力因子”的基因——毒力因子是增強細菌毒力的工具和技巧，例如分泌系統或效應蛋白。
獲得新的致病性島嶼可以透過使其能夠定植新的宿主或變得更具侵略性來為微生物帶來優勢。例如，致命的大腸桿菌 O157 被認為首次出現在 20 世紀 70 年代後期，當時相對良性的大腸桿菌獲得了一個編碼新的 T3SS 的致病性島嶼，並獲得了製造志賀毒素的基因——這些特性共同導致 O157 感染中出現嚴重腹瀉和腎臟疾病。
構建新武器
注射系統和其他有助於病原體在宿主體內生存和繁殖的工具的發現，為治療提供了思路，這些思路超越了直接損害細菌細胞的經典抗生素策略。例如，我的研究小組利用我們對分泌系統的瞭解，設計了一種針對大腸桿菌 O157 的新型疫苗。
該疫苗包含病原體的 T3SS 片段及其幾種效應子，因此獲得性免疫系統可以學會立即識別和中和這些蛋白質，從而阻止細菌部署它們。這種特殊的疫苗可以遠距離保護人們：它是為牛準備的。大腸桿菌 O157 無害地存在於大約一半的家養牛中，但牛糞便會將其傳播到人類的食物和水源中，這就是為什麼這種病原體最常透過受汙染的肉類或農產品引起疾病的原因。透過從源頭上消除 O157，這種疫苗（現在已在加拿大牛中使用，並在美國正在獲得批准）可以幫助防止 O157 進入人體宿主。
許多研究人員正在探索其他創造性的策略來停用病原體。一旦已知細菌的毒力因子，就可以開發療法，透過關閉產生這些因子的基因來使微生物無害。相關的方法是製造阻斷細菌細胞粘附分子的分子——阻止其在宿主體內站穩腳跟。一種針對致病性大腸桿菌的此類抗粘附素已經完成了人體療效試驗，類似的藥物正處於早期開發階段。
干擾生物體彼此通訊的能力也是一種有趣的可能。大腸桿菌等細菌透過“傾聽”來自正常微生物群和宿主細胞的化學訊號來衡量它們在腸道中的位置，並且該資訊在它們決定攻擊中起作用。另一種病原體銅綠假單胞菌在肺部形成稱為生物膜的菌落，哥本哈根大學的研究人員最近表明，生物膜的成分會發出訊號，警告即將到來的免疫細胞，這會導致其他細菌分泌一種殺死免疫細胞的肽。
靶向細菌使其生病的因素的優勢之一是，這些分子通常對於微生物在我們體外生存的能力不是必需的。與試圖徹底殺死病原體的傳統抗生素相比，阻止通訊和其他毒力機制的新型治療方法將使生物體無害但存活，因此對治療的耐藥性可能會出現得更慢，甚至根本不會出現。
甚至更間接的抑制病原體的方法也側重於使環境對它們不利。許多研究人員正在積極追求改變宿主微生物群以與病原體競爭的前景。引入益生菌（如乳桿菌等無害細菌）和益生元（增強有益細菌生長的糖）以預防疾病的原理廣為人知，許多人已經使用酸奶等物質來嘗試增強其共生種群。但是，這些策略尚未經過足夠嚴格的測試來確定哪些友好的細菌最有利，也沒有人確定哪些特定的微生物能夠強大到足以對抗已確立的感染。
然而，在尋找提高人類免疫細胞對抗病原體的能力的方法方面，工作進展稍微超前。許多免疫刺激物質已經以微量廣泛用作疫苗的新增劑，而沒有有害的副作用。幾家生物技術公司目前正處於研究的早期階段或正在進行旨在增強或改進自然免疫反應的新物質的早期臨床試驗。這種方法可用於增強其他療法，並可能預防甚至治療活動性感染。
也許開發用於此目的的新藥的最大障礙是將炎症的有益方面（其正常作用是召集所需的免疫細胞來對抗入侵者）與可能損害宿主的有害水平的炎症脫鉤。迄今為止收集的證據表明，這一障礙是可以克服的。一個例子是基於我的小組與不列顛哥倫比亞大學同事 Robert Hancock 合作研究宿主防禦肽的藥物：宿主防禦肽是先天免疫細胞響應病原體而產生的小蛋白質。其中一些蛋白質直接穿透微生物細胞膜以殺死入侵者；另一些則充當訊號分子，呼叫免疫細胞增援。我們發現的一種肽稱為 IDR-1，屬於後一組。它誘導樹突狀細胞發出化學訊號，呼叫巨噬細胞對抗病原體，但不誘導樹突狀細胞發出某些型別的訊號——如腫瘤壞死因子-α——這些物質會引起失控的炎症級聯反應。事實上，在動物試驗中，該分子在增加所需免疫細胞對感染部位的反應的同時，減少了炎症。
風水輪流轉，如果微生物可以學會操縱人類免疫細胞的訊號傳導，那麼人類當然也可以做到。隨著科學家在過去二十年中對細菌如何引起疾病的認識呈指數級增長，微生物毒力機制的複雜性變得越來越明顯。病原體與其宿主一起進化，將其工具包微調到非凡的程度。但是，正如微生物在其眾所周知的袖子裡擁有一系列令人印象深刻的技巧一樣，我們也一樣。研究細菌用來入侵和戰勝宿主的卓越方法也提高了對免疫力和疾病過程的理解。這種對宿主-病原體-微生物群相互作用日益增長的理解已經使科學家能夠設計出預防和治療細菌感染的新方法——這些替代方法再及時不過了。