人腦是一臺非常複雜的有機計算機，它接收各種各樣的感官體驗，處理和儲存這些資訊，並在正確的時刻回憶和整合選定的片段。阿爾茨海默病造成的破壞類似於硬碟的擦除，從最新的檔案開始，然後向後工作。該病的最初跡象通常是無法回憶起過去幾天的事件——與朋友的電話交談、修理工來家裡的拜訪——而很久以前的回憶仍然完好無損。然而，隨著疾病的進展，舊的和新的記憶逐漸消失，直到甚至不再認得親人。對阿爾茨海默病的恐懼與其說來自於預期的身體疼痛和痛苦，不如說來自於構成一個人身份的畢生記憶的不可避免的喪失。
不幸的是，計算機的類比在這裡失效了：人們不能簡單地重啟人腦並重新載入檔案和程式。問題在於，阿爾茨海默病不僅擦除資訊；它還破壞了大腦的硬體本身，大腦由超過 1000 億個神經細胞（神經元）組成，神經元之間有 100 萬億個連線。目前治療阿爾茨海默病的大多數藥物都利用了這樣一個事實，即許多因該病而喪失的神經元會釋放一種叫做乙醯膽鹼的化學通訊物質（或神經遞質）。由於這些藥物阻止了一種負責乙醯膽鹼正常分解的酶，它們提高了這種原本已耗盡的神經遞質的水平。結果是神經元受到刺激，思維更清晰，但這些藥物通常在六個月到一年內失效，因為它們無法阻止神經元的無情破壞。另一種名為美金剛胺的藥物似乎可以透過阻止另一種神經遞質（穀氨酸）的過度活動來減緩中度至重度阿爾茨海默病患者的認知能力下降，但研究人員尚未確定該藥物的效果是否能持續一年以上。
十多年前，很少有人對戰勝阿爾茨海默病的前景感到樂觀。科學家們對該病的生物學知之甚少，其起源和病程被認為是極其複雜的。然而，最近，研究人員在理解似乎觸發該病的分子事件方面取得了巨大進展，他們現在正在探索各種減緩或阻止這些破壞性過程的策略。也許這些治療方法中的一種，或它們的組合，可以充分阻止神經元的退化，從而阻止阿爾茨海默病的發展。幾種候選療法正在進行臨床試驗，並已產生一些有希望的初步結果。越來越多的研究人員感到希望——一個通常不與阿爾茨海默病聯絡在一起的詞。
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澱粉樣蛋白假說
德國神經學家阿洛伊斯·阿爾茨海默 100 年前首次注意到的該病的兩個關鍵特徵是大腦皮層和邊緣系統中蛋白質的斑塊和纏結，它們負責高階腦功能。斑塊是神經元外部的沉積物，主要由一種叫做β-澱粉樣蛋白或 A-β 的小蛋白質組成。纏結位於神經元及其分支突起（軸突和樹突）內部，由一種叫做 tau 蛋白的絲狀物組成。對這些異常現象的觀察引發了一場持續了整個 20 世紀的辯論：斑塊和纏結是否是導致腦神經元退化的原因，還是僅僅是神經元死亡已經發生的標記？在過去的十年中，證據的天平已轉向澱粉樣蛋白級聯假說，該假說認為 A-β 和 tau 蛋白都與導致阿爾茨海默病密切相關，其中 A-β 提供最初的損害。
A-β 是一種短肽或蛋白質片段，由喬治·G·格倫納和蔡恩·W·王（當時在加州大學聖地亞哥分校）於 1984 年首次分離和表徵。這種肽來源於一種較大的蛋白質，稱為澱粉樣蛋白前體蛋白或 APP。APP 分子穿過細胞膜，蛋白質的一部分在細胞內部，另一部分在外部。兩種蛋白質切割酶或蛋白酶——β-分泌酶和γ-分泌酶——從 APP 中切割出 A-β，這個過程在體內幾乎所有細胞中正常發生。細胞製造 A-β 的原因尚不清楚，但目前的證據表明該過程是訊號通路的一部分。
阿爾茨海默病破壞了大腦的硬體本身。
APP 的 A-β 區域的一部分位於膜本身內部，在外層和內層之間。由於膜由疏水脂質組成，因此穿過膜的蛋白質區域通常包含疏水氨基酸。當 A-β 被 β-和γ-分泌酶從 APP 中切割出來並釋放到膜外水性環境中時，不同 A-β 分子的疏水區域相互附著，形成小的可溶性組裝體。在 1990 年代初期，彼得·T·蘭斯伯裡，現在在哈佛醫學院，表明在足夠高的濃度下，試管中的 A-β 分子可以組裝成類似於阿爾茨海默病斑塊中發現的纖維狀結構。A-β 的可溶性組裝體以及纖維對在培養皿中培養的神經元具有毒性，前者會干擾對小鼠學習和記憶至關重要的過程。[中斷]
這些發現支援了澱粉樣蛋白級聯假說，但最強有力的證據來自對患阿爾茨海默病風險特別高的家庭的研究。這些家庭的成員攜帶罕見的基因突變，這些突變使他們在相對年輕的時候（通常在 60 歲之前）註定會患上該病。1991 年，約翰·A·哈迪，現在在美國國家老齡研究所，和他的同事們在編碼 APP 的基因中發現了第一個這樣的突變，特別影響了蛋白質中 A-β 區域及其周圍的區域。此後不久，哈佛大學的丹尼斯·J·塞爾科和佛羅里達州傑克遜維爾梅奧診所的史蒂文·揚金獨立地發現，這些突變增加了 A-β 的總體形成或特別容易形成沉積物的特定型別 A-β 的形成。此外，患有唐氏綜合症的人攜帶三個 21 號染色體複製而不是正常的兩個複製，在中年時患阿爾茨海默病的機率要高得多。由於 21 號染色體包含 APP 基因，患有唐氏綜合症的人從出生起就會產生更高水平的 A-β，並且早在 12 歲時就可以在他們的大腦中發現澱粉樣蛋白沉積物。
研究人員很快發現了阿爾茨海默病與調節 A-β 產生的基因之間的其他聯絡。1995 年，多倫多大學的彼得·聖喬治-希斯洛普和他的同事們在兩個相關的基因中發現了突變，這兩個基因被稱為早老素 1 和 2，它們會導致非常早發和侵襲性的阿爾茨海默病，通常在攜帶者 30 或 40 多歲時出現。進一步的研究表明，這些突變增加了易於結塊的 A-β 的比例。我們現在知道，早老素基因編碼的蛋白質是γ-分泌酶的一部分。
因此，在已知會導致早發性阿爾茨海默病的三個基因中，一個基因編碼 A-β 的前體，另外兩個基因指定有助於製造有害肽的蛋白酶酶的成分。此外，科學家們發現，攜帶編碼載脂蛋白 E 基因的特定變異的人——載脂蛋白 E 是一種有助於將 A-β 肽聚集在一起形成組裝體和絲狀物的蛋白質——晚年患阿爾茨海默病的風險顯著升高。多種遺傳因素很可能在疾病的發生中發揮作用，每種因素都以很小的方式做出貢獻，小鼠研究表明環境因素也可能影響疾病風險（例如，鍛鍊可能會降低風險）。
科學家們仍然不完全瞭解 A-β 的可溶性組裝體和不溶性絲狀物究竟是如何破壞和殺死神經元的。然而，證據表明，神經元外部的 A-β 聚集體可以引發一系列事件，其中包括細胞內部 tau 蛋白的改變。特別是，A-β 聚集體最終會改變稱為激酶的酶的細胞活性，這些酶將磷酸鹽安裝到蛋白質上。受影響的激酶向 tau 蛋白新增過多的磷酸鹽，改變了蛋白質的化學性質，並導致它們形成扭曲的絲狀物。改變後的 tau 蛋白以某種方式殺死神經元，可能是因為它們破壞了微管，而微管沿著軸突和樹突運輸蛋白質和其他大分子。tau 基因本身的突變也會產生 tau 絲狀物，並導致除阿爾茨海默病以外的其他型別的神經退行性疾病。因此，tau 絲狀物的形成顯然是導致神經元死亡的更普遍的事件，而 A-β 是阿爾茨海默病中的特定引發劑。
鉗制分子剪刀
鑑於 A-β 在疾病過程中的關鍵作用，產生這種肽的蛋白酶是潛在藥物的明顯靶點，這些藥物可以抑制它們的活性。蛋白酶抑制劑已被證明對治療其他疾病（如艾滋病和高血壓）非常有效。A-β 形成的第一步是由 β-分泌酶啟動的，β-分泌酶是一種蛋白酶，它在細胞膜外剪下掉 APP 的大部分。1999 年，五個不同的研究小組獨立發現了這種酶，這種酶在大腦神經元中尤其豐富。雖然 β-分泌酶與膜相連，但它與細胞內部和外部水性環境中發現的蛋白酶子集非常相似。這個子集的成員——包括參與複製 HIV（引起艾滋病的病毒）的蛋白酶——使用天冬氨酸（一種氨基酸）來催化蛋白質切割反應。所有蛋白酶都使用水來切割各自的蛋白質，而天冬氨醯蛋白酶家族中的酶使用一對天冬氨酸來啟用水分子以達到此目的。[中斷]
由於 β-分泌酶顯然屬於這個家族，研究人員能夠利用關於這些蛋白酶的廣泛知識，從而非常詳細地瞭解這種酶以及如何將其關閉。事實上，研究人員已經知道 β-分泌酶的三維結構，並已將其用作基於計算機的潛在抑制劑藥物設計的指南。遺傳研究表明，阻斷該酶的活性不會導致有害的副作用；敲除小鼠體內編碼 β-分泌酶的基因消除了齧齒動物大腦中 A-β 的形成，而沒有引起任何明顯的負面後果。然而，目前，β-分泌酶抑制劑尚未準備好進行臨床試驗。主要的挑戰是開發出足夠小的有效化合物，以便有效地穿透大腦。與人體其他部位的血管不同，大腦中的毛細血管內襯著非常緊密排列的內皮細胞。由於細胞之間幾乎沒有間隙，蛋白酶抑制劑必須能夠穿過細胞膜才能到達更遠的大腦組織，而大多數大分子都無法突破這種所謂的血腦屏障。
多種遺傳因素很可能在疾病的發生中發揮作用。
稱為γ-分泌酶的酶執行 A-β 形成的第二步，切割被 β-分泌酶切割後剩餘的 APP 殘 stump。γ-分泌酶完成了在細胞膜的疏水環境中用水切割蛋白質的非凡壯舉。兩個重要的線索被證明對我們理解這種蛋白酶至關重要。首先，比利時魯汶天主教大學的巴特·德·斯特魯珀在 1998 年發現，在小鼠體內基因敲除 早老素 1 基因大大減少了 γ-分泌酶對 APP 的切割，這表明該基因編碼的蛋白質對於酶的功能至關重要。其次，我的實驗室（當時在田納西大學孟菲斯分校）發現，與經典天冬氨醯蛋白酶抑制劑屬於同一化學類別的化合物可以阻斷細胞中 γ-分泌酶對 APP 的切割。這一結果表明，γ-分泌酶，像 β-分泌酶一樣，包含一對對催化蛋白質切割反應至關重要的天冬氨酸。
基於這些觀察，我們假設早老素蛋白可能是一種不尋常的天冬氨醯蛋白酶，它被縫合到細胞膜的結構中。當我在哈佛大學塞爾科實驗室休假期間並與夏偉明合作時，我們鑑定了早老素中預測位於膜內的兩個天冬氨酸，並證明它們對產生 A-β 的 γ-分泌酶切割都至關重要。隨後，我們和其他人表明，γ-分泌酶抑制劑直接與早老素結合，並且其他三種膜嵌入蛋白必須與早老素組裝在一起才能使其催化。今天，γ-分泌酶被認為是新型蛋白酶的創始成員，這些蛋白酶顯然在細胞膜內揮舞水來完成它們的生化任務。更好的是，γ-分泌酶的抑制劑是相對較小的分子，可以穿過膜，使它們能夠穿透血腦屏障。
兩年前，我給小兒子五年級的班級講了我們實驗室的工作，解釋了澱粉樣蛋白以及我們如何希望阻止負責任的酶來發現治療阿爾茨海默病的新藥。一個男孩打斷說：“但是如果那種酶正在做一些重要的事情怎麼辦？你可能會傷害到別人！” 這種擔憂，被一個 10 歲的孩子認識到，是非常真實的：γ-分泌酶作為治療靶點的潛力因以下事實而減弱，即這種酶在身體各個部位的未分化前體細胞的成熟中起著關鍵作用，例如骨髓中發育成紅細胞和淋巴細胞的幹細胞。具體來說，γ-分泌酶切割一種叫做 Notch 受體的細胞表面蛋白；從細胞內部膜釋放的 Notch 片段然後向細胞核發送訊號，控制細胞的命運。[中斷]
高劑量的γ-分泌酶抑制劑會導致小鼠嚴重的毒性作用，這是由於破壞了 Notch 訊號，這引起了對這種潛在療法的嚴重擔憂。然而，製藥商禮來公司開發的一種候選藥物已透過志願者的安全測試。（這種測試稱為 I 期臨床試驗。）該化合物現在準備進入針對早期阿爾茨海默病患者的下一階段測試（II 期）。此外，研究人員已經鑑定了調節γ-分泌酶的分子，從而在不影響 Notch 切割的情況下阻止 A-β 的產生。這些分子不與γ-分泌酶的天冬氨酸相互作用；相反，它們結合在酶的其他位置並改變其形狀。
一些抑制劑甚至可以專門減少更易聚集的 A-β 版本的產生，而傾向於產生不易結塊的較短肽。加州大學聖地亞哥分校的愛德華·庫和傑克遜維爾梅奧診所的託德·戈爾德領導的研究小組發現的一種名為 Flurizan 的藥物，在早期阿爾茨海默病患者中顯示出相當大的希望，並且已經進入更高階的（III 期）臨床試驗，該試驗將包括全國 1000 多名受試者。
清除蜘蛛網
對抗阿爾茨海默病的另一種策略是在肽產生後清除大腦中 A-β 的有毒組裝體。一種方法是主動免疫，這涉及招募患者自身的免疫系統來攻擊 A-β。1999 年，南舊金山 Elan 公司的戴爾·B·申克和他的同事們取得了一項突破性發現：將 A-β 注射到轉基因開發澱粉樣蛋白斑塊的小鼠體內刺激了免疫反應，從而阻止了斑塊在幼鼠大腦中的形成，並清除了已存在於老年小鼠大腦中的斑塊。小鼠產生了識別 A-β 的抗體，這些抗體顯然促使大腦的免疫細胞——小膠質細胞——攻擊肽的聚集體。在小鼠身上取得的積極結果，包括學習和記憶的改善，迅速導致了人體試驗。
不幸的是，雖然注射 A-β 通過了最初的安全試驗，但在 II 期試驗中，幾名患者出現了腦炎——大腦炎症——迫使該研究於 2002 年提前停止。後續研究表明，該療法可能透過促使免疫系統的 T 細胞過度侵襲 A-β 沉積物而引起炎症。儘管如此，調查證實，許多患者產生了針對 A-β 的抗體，而那些產生抗體的患者表現出記憶力和注意力略有改善的跡象。
對主動免疫的安全擔憂導致一些研究人員嘗試被動免疫，其目的是透過向患者注射抗體來清除肽。這些抗體在小鼠細胞中產生，並經過基因工程改造以防止在人體中產生排斥反應，不太可能引起腦炎，因為它們不應在大腦中觸發有害的 T 細胞反應。Elan 公司開發的一種被動免疫治療方法已經進入 II 期臨床試驗。
主動或被動免疫如何從大腦中去除 A-β 有些神秘，因為尚不清楚抗體如何有效地穿過血腦屏障。一些證據表明，可能不需要進入大腦：清除身體其他部位的 A-β 可能會導致肽從大腦中流出，因為分子傾向於從高濃度移動到低濃度。雖然被動免疫現在似乎最有希望，但主動免疫並未出局。我的哈佛同事辛西婭·萊梅雷領導的初步研究表明，用 A-β 的選定部分而不是整個肽進行免疫，可以刺激免疫系統的抗體產生 B 細胞，而不會觸發導致腦炎的 T 細胞。
研究人員感到希望——一個通常不與阿爾茨海默病聯絡在一起的詞。
其他研究人員正在尋求非免疫學策略來阻止 A-β 的聚集。幾家公司已經鑑定了直接與 A-β 相互作用的化合物，以保持肽溶解在大腦神經元外的液體中，從而防止有害團塊的形成。魁北克的 Neurochem 公司正在開發 Alzhemed，一種顯然模仿肝素的小分子，肝素是一種天然抗凝劑。在血液中，肝素阻止血小板聚集形成血栓，但是當這種多糖與 A-β 結合時，它使肽更易於形成沉積物。由於 Alzhemed 與 A-β 上的相同位點結合，因此它阻止了肝素活性，從而減少了肽的聚集。即使在非常高的劑量下，該化合物也幾乎沒有或沒有毒性，並且該治療已導致輕度阿爾茨海默病患者的認知能力有所提高。該候選藥物的 III 期臨床試驗已經順利進行。[中斷]
靶向 Tau 蛋白
然而，澱粉樣蛋白只是阿爾茨海默病方程的一半。另一半，引起神經元纏結的 tau 絲狀物，也被認為是預防腦神經元退化的有希望的靶點。特別是，研究人員專注於設計可以阻止激酶的抑制劑，這些激酶將過量的磷酸鹽放置在 tau 蛋白上，這是絲狀物形成的關鍵步驟。這些努力尚未產生用於臨床試驗的候選藥物，但希望這些製劑最終可能與靶向 A-β 的製劑協同作用。
研究人員還在探索廣泛用於降低心臟病風險的降膽固醇藥物他汀類藥物是否也可以成為阿爾茨海默病的治療方法。流行病學研究表明，服用他汀類藥物的人患阿爾茨海默病的風險較低。這種相關性的原因尚不完全清楚；透過降低膽固醇水平，這些藥物可能會減少 APP 的產生，或者它們可能會透過抑制負責任的分泌酶的活性直接影響 A-β 的產生。III 期試驗正在努力確定輝瑞公司的立普妥等他汀類藥物是否真的可以預防阿爾茨海默病。
另一個令人興奮的最新進展涉及細胞療法。加州大學聖地亞哥分校的馬克·圖辛斯基和他的同事們從輕度阿爾茨海默病患者身上提取了皮膚活檢組織，並將編碼神經生長因子 (NGF) 的基因插入到這些細胞中。然後將基因修飾的細胞手術植入這些患者的前腦。其想法是，植入的細胞會產生並分泌 NGF，從而防止產生乙醯膽鹼的神經元流失並改善記憶力。基於細胞的療法是一種巧妙的策略，用於遞送 NGF，NGF 是一種無法穿透大腦的大蛋白質。雖然這項研究僅包括少數受試者，並且缺乏重要的對照，但後續研究表明患者的認知能力下降速度有所減緩。結果足夠好，值得進一步進行臨床試驗。
雖然這些潛在療法中的一些可能無法實現其承諾，但科學家們希望找到至少一種可以有效減緩或阻止大腦中神經元逐漸喪失的製劑。這種突破可以使數百萬人免於阿爾茨海默病的不可避免的衰退，併為再生醫學恢復喪失的心理功能奠定基礎。
靶向 A-β 可能會阻止阿爾茨海默病的發生或在其早期階段延緩其發展，但這種策略是否可以治療或治癒那些疾病晚期患者仍不清楚。儘管如此，研究人員有充分的理由保持謹慎樂觀。最近湧現的大量發現使我們許多人確信，我們尋求預防和治療阿爾茨海默病的方法的努力不會白費。