衰老影響著地球上的每一種生物，每個人都夢想著找到解藥。但即使經過數十年的研究，衰老在很大程度上仍然是一個謎。現在，新的研究結果表明，這種僵局是有充分理由的：科學家們可能一直以來都對衰老的原因存在誤解。新的證據表明，衰老可能發生在發育的基因程式出錯時，而不是遺傳和細胞損傷累積的結果。
壓力和活性氧形式——代謝的正常副產品“自由基”——導致衰老的觀點在這一領域佔據主導地位已有 50 年。對秀麗隱杆線蟲的研究表明，減少暴露於活性氧可以延長壽命，而經過培育以延長壽命的蠕蟲也更耐受壓力。但很少有研究明確地將氧化損傷與細胞功能改變聯絡起來。
科學家們還注意到，內在的基因變化伴隨著衰老。隨著小鼠年齡的增長，一種名為 p16INK4a 的基因在大多陣列織中變得更加活躍，該基因控制細胞生長和再生，阻止細胞像年輕細胞那樣容易地響應損傷或疾病而再生。與年輕小鼠的肌肉乾細胞相比，老年小鼠的肌肉乾細胞會積累蛋白質複合物，隨著時間的推移，這些複合物會將肌肉轉化為纖維狀脂肪組織。
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然而，這些發現並沒有對衰老是損傷積累的結果這一觀點提出挑戰，因為這些基因變化可能僅僅是衰老的後果，而不是罪魁禍首。“始終存在的挑戰是試圖弄清楚因果關係，”華盛頓大學的生物化學家布萊恩·肯尼迪說。儘管研究表明，改變某些基因的表達可以影響生物體的壽命，但尚不清楚這些基因是否實際上參與了正常的衰老過程。
然而，最近發表在《細胞》雜誌上的一篇論文表明，基因程式確實驅動著衰老。斯坦福大學和科羅拉多大學博爾德分校的科學家比較了年輕線蟲中開啟的基因與老年線蟲中表達的基因。儘管有 1000 多個基因存在差異，但其中大多數基因僅受三個基因的控制，分別稱為 ELT-3、ELT-5 和 ELT-6。這些基因是轉錄因子——開啟和關閉其他基因的分子開關。“有數百種東西出了問題，但它們都可以追溯到這三個轉錄因子，”斯坦福大學發育生物學家和研究合著者斯圖爾特·金解釋說，這三個轉錄因子已知參與特化的膜細胞的發育。這三個轉錄因子的表達在年輕和年老的蠕蟲中也不同。
為了瞭解損傷積累是否最終影響了這些轉錄因子，科學家們將蠕蟲暴露於氧化應激、感染和輻射，但沒有任何因素影響這些因子的表達。金說，這些變化“似乎是蠕蟲基因組固有的”，而不是由外部影響引起的。此外，當研究人員阻止通常在老年時變得更活躍的 ELT-5 和 ELT-6 的表達時，蠕蟲的壽命延長了 50%。金評論說：“我完全感到驚訝。”
該研究的發現也與傳統的將壽命與減少卡路里攝入量聯絡起來的觀點相符。研究人員發現，這三個轉錄因子受胰島素樣訊號通路的控制，該通路控制生物體的新陳代謝如何響應饑荒而變化。金說，胰島素樣訊號通路在熱量限制期間所做的事情之一是重置 ELT 轉錄因子及其在其他生物體中的對應物“到一個更年輕的狀態”。科學家們認為，植物化合物白藜蘆醇可以延長某些生物體的壽命，它模擬了熱量限制的效果，也重置了這些通路。
金不認為轉錄因子被程式設計為觸發衰老。相反，他推測，隨著蠕蟲年齡的增長，它們的功能會變得不平衡。畢竟，進化會選擇有助於個體繁殖的基因，但一旦生物體過了繁殖年齡，它們就不再受其控制。金指出：“當大自然不再關心時，整個生物系統就會漂移。” ELT-3、ELT-5 和 ELT-6 可能在幼年蠕蟲的發育中起重要作用，但在它們的工作完成後，它們的功能可能會出錯——而金稱之為“發育漂移”的現象實際上可能會導致衰老。
肯尼迪觀察到，這項研究並未證明蠕蟲的衰老僅由發育漂移驅動。損傷積累和漂移都可能發揮作用，其他基因迴路也可能參與其中。但他指出，這篇論文肯定給了科學家們“一些其他思考衰老過程驅動因素的東西”。“它將一個新的假設推到了前沿，可以對其進行更詳細的測試。”
這些發現對人類意味著什麼？如果衰老主要是一個基因過程，那麼從理論上講，有一天它可能是可以預防的。然而，目前尚無人知曉人類 ELT 基因的對應物——稱為 GATA 轉錄因子——是否也可能參與正常衰老，但金和他的同事們希望儘快解決這個問題。“我們知道人類發育是如何運作的，”金說。“現在我們只需要找出哪些通路在老年人身上運作得不太好。”
注：本文最初印刷時的標題為“重新思考皺紋”。