編者按：這篇報道最初刊登於 1999 年 9 月號的《大眾科學》，現在釋出是因為一項新研究表明，透過敲除通常抑制神經細胞生長的基因，可以再生神經細胞。
對於中國體操運動員桑蘭來說，原因是她在 1998 年友好運動會熱身時頭部朝下摔倒的事件被廣泛報道。對於科羅拉多州利特爾頓的理查德·卡斯塔爾多來說，是子彈造成的；對於曾經的足球運動員丹尼斯·伯德來說，是 1992 年在球場上的碰撞；對於一個名叫薩曼莎·詹妮弗·裡德的孩子來說，是嬰兒時期的跌倒。無論原因如何，嚴重脊髓損傷的結果往往是相同的：受傷部位以下的完全或部分癱瘓和感覺喪失。
十年前，醫生除了穩定脊髓以防止進一步破壞、治療感染和開康復療法以最大限度地發揮任何剩餘能力外，沒有其他辦法來限制這種殘疾。他們也不能依賴脊髓自行癒合。與外周神經系統中的組織不同，中樞神經系統（脊髓和大腦）中的組織無法有效地自我修復。很少有科學家認為情況會有所改變。
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然後在 1990 年，一項涉及多個研究中心的人體試驗表明，如果在受傷後八小時內以高劑量施用一種名為甲基強的松龍的類固醇，可以保留一些運動和感覺功能。這是首次證明一種療法可以減少脊髓外傷引起的功能障礙。改善是有限的，但成功激發了人們對其他療法的探索。從那時起，許多研究人員（包括我們）一直在研究為什麼最初的損傷會引發脊髓的進一步損傷，以及為什麼受損組織無法自我重建，從而尋求新的治療思路。
在本文中，我們將解釋如何利用迅速增長的知識來幫助患有脊髓損傷的人。我們應該注意到，研究人員也一直在設計補償脊髓損傷而不是修復它的策略。例如，在過去的兩年裡，美國食品和藥物管理局批准了兩種電子系統，透過植入的電線傳送電訊號來調節肌肉。一種為肩部可以活動的患者恢復某些手部動作（例如抓住杯子或筆）；另一種恢復對膀胱和腸道的一定程度的控制。
另一種方法也可以為某些患者提供抓握能力。外科醫生會找到將癱瘓的前臂肌肉連線到手部骨骼的肌腱，將它們與這些肌肉分離，然後將它們連線到由損傷上方脊柱部分調節的（因此仍處於自主控制下的）手臂肌肉。此外，許多臨床醫生懷疑，儘早開始康復療法（幾乎在脊柱穩定後立即鍛鍊肢體）可能會增強肢體的運動和感覺功能。這些觀點尚未在人體中進行嚴格的測試，但動物研究支援這些觀點。
工作中的脊髓
受到所有這些關注的器官只有一英寸厚，但它是大腦和身體其他部位之間關鍵的通訊高速公路。通訊的單位是神經細胞（神經元），它由球狀的細胞體（細胞核的所在地）、訊號檢測樹突和從細胞體延伸到其他細胞並傳遞訊號的軸突組成。軸突向末端分支，可以同時與許多細胞保持連線，即突觸。有些軸突貫穿脊髓的整個長度。
柔軟的、果凍狀的脊髓有兩個主要的神經元系統。其中，下行運動通路控制內臟的平滑肌和橫紋肌；它們還有助於調節自主神經系統的活動，自主神經系統調節血壓、體溫和身體對壓力的迴圈反應。下行通路從大腦中的神經元開始，這些神經元將電訊號傳送到脊髓的特定水平或節段。這些節段中的神經元隨後將衝動傳遞到脊髓之外。
另一個主要的神經元系統（上行感覺通路）將從四肢和器官接收的感覺訊號傳輸到脊髓的特定節段，然後傳輸到大腦。這些訊號起源於專門的“換能器”細胞，例如皮膚中檢測環境變化的感測器或監測內臟器官狀態的細胞。脊髓還包含神經元迴路（例如那些參與反射和某些行走方面的迴路），這些迴路可以透過傳入的感覺訊號啟用，而無需來自大腦的輸入，儘管它們可以受到來自大腦的資訊的影響。
脊髓軀幹中的細胞體位於一個灰色的、蝴蝶形的中心，它跨越了脊髓的長度。上行和下行軸突纖維在周圍稱為白質的區域中傳播，之所以稱為白質，是因為軸突被髓鞘包裹，髓鞘是一種白色的絕緣材料。這兩個區域還包含神經膠質細胞，這些細胞有助於神經元生存和正常工作。神經膠質細胞包括星形的星形膠質細胞、小膠質細胞（類似於免疫系統成分的小細胞）和少突膠質細胞（髓鞘生產者）。每個少突膠質細胞可以同時使多達 40 個不同的軸突髓鞘化。
脊髓損傷的精確性質因人而異。然而，可以辨別出某些共同點。
當受傷發生時
當跌倒或其他外力導致脊柱骨折或脫位時，通常包圍和保護脊髓的椎骨會壓碎它，機械性地殺死和破壞軸突。有時，只有受損區域的灰質受到顯著破壞。如果損傷到此為止，肌肉和感覺障礙將僅限於向受影響的脊髓水平中的神經元傳送輸入或從其接收輸入的組織，而不會過多幹擾該水平以下的功能。
例如，如果隻影響了灰質，C8 頸椎損傷（涉及標記為 C8 的神經起源的脊髓節段）會使手部癱瘓，而不會妨礙行走或控制腸道和膀胱。不會有訊號傳送到或接收自連線到 C8 神經的組織，但上下傳遞訊號的周圍白質中的軸突會繼續工作。
相反，如果同一脊髓節段的所有白質都被破壞，那麼損傷現在會中斷垂直訊號，阻止起源於大腦的訊息傳遞到受損區域下方，並阻止來自傷口下方的感覺訊號流向大腦。這個人會雙手和下肢癱瘓，並失去對排尿和排便的控制。
可悲的是，最初的損傷只是麻煩的開始。早期的機械損傷會引發第二波損傷，這種損傷會在隨後的幾分鐘、幾小時和幾天內逐漸擴大病變，從而擴大功能障礙的程度。這種繼發性擴散往往最初縱向穿過灰質，然後擴充套件到白質（大致類似於足球形氣球的膨脹）。最終，這種破壞會包括最初傷口上方和下方的幾個脊髓節段。
最終結果是一種複雜的失修狀態。受損的軸突變成無用的殘端，與任何東西都沒有連線，它們的斷裂末端會解體。通常，許多軸突仍然完好無損，但由於其絕緣髓鞘的喪失而變得無用。一個充滿液體的腔，即囊腫，位於神經元、其他細胞和軸突曾經所在的位置。神經膠質細胞異常增殖，形成稱為神經膠質瘢痕的簇。囊腫和瘢痕共同構成了一道巨大的屏障，阻礙了任何可能以某種方式試圖重新生長並與它們曾經支配的細胞連線的斷裂軸突。少數軸突可能保持完整、髓鞘化並能夠將訊號上下傳遞到脊柱，但它們的數量通常太少，無法將有用的指令傳遞給大腦或肌肉。
首先，控制損傷
如果必須完全逆轉所有這些變化才能幫助患者，那麼新療法的前景將是黯淡的。幸運的是，似乎只要挽救標準軸突補體中 10% 的正常活動，有時就可以讓原本缺乏這種能力的人行走。此外，將損傷水平降低一個節段（大約半英寸）可以對一個人的生活質量產生重要影響。患有 C6 損傷的人對其手臂沒有控制能力，除了移動肩膀和彎曲肘部的一些能力外。但是，患有較低的 C7 損傷的人可以移動肩膀和肘關節，並伸展手腕；經過訓練，有時進行肌腱轉移，他們可以對手臂和手進行一些利用。
由於如此多的損傷是在最初的損傷後發生的，因此闡明這種繼發性破壞是如何發生的以及阻止這些過程至關重要。人們發現，額外的破壞是許多相互作用的機制造成的。
在創傷發生後的幾分鐘內，會出現由血管破裂引起的小出血，脊髓會腫脹。血管損傷和腫脹會阻止營養和氧氣正常輸送到細胞，導致許多細胞飢餓而死。
與此同時，受損的細胞、軸突和血管會釋放出對完好無損的鄰近細胞起作用的有毒化學物質。其中一種化學物質尤其會引發一種稱為興奮性毒性的高度破壞性過程。在健康的脊髓中，許多軸突的末端會分泌微量的穀氨酸。當這種化學物質與靶神經元上的受體結合時，它會刺激這些細胞發射衝動。但是，當脊髓神經元、軸突或星形膠質細胞受損時，它們會釋放出大量的穀氨酸。高水平會過度興奮鄰近的神經元，誘導它們吸收離子波，然後引發細胞中的一系列破壞性事件，包括產生自由基。這些高活性的分子會攻擊以前健康的神經元的膜和其他成分並殺死它們。
直到大約一年前，這種興奮性毒性（也在中風後出現）被認為僅對神經元致命，但新的結果表明，它也會殺死少突膠質細胞（髓鞘生產者）。這種效應可能有助於解釋為什麼即使未切斷的軸突也會在脊髓損傷後脫髓鞘，因此無法傳導衝動。
以某些免疫系統細胞湧入為特徵的長期炎症可能會加劇這些影響，並持續數天。通常，免疫細胞會留在血液中，無法進入中樞神經系統的組織。但是，它們可以在血管受損的地方很容易地流入。當它們和小膠質細胞因損傷而被啟用時，被啟用的細胞會釋放出更多的自由基和其他有毒物質。
甲基強的松龍是第一種被發現可以限制人體脊髓損傷的藥物，它可能部分是透過減少腫脹、炎症、穀氨酸的釋放和自由基的積累來發揮作用的。然而，它如何幫助患者的具體細節仍不清楚。
對脊髓損傷的實驗室動物研究表明，能夠阻止細胞對過量穀氨酸產生反應的藥物也能最大限度地減少破壞。選擇性阻斷所謂的AMPA類穀氨酸受體的藥物（這種受體在少突膠質細胞和神經元上大量存在）似乎在限制病變的最終程度和相關殘疾方面特別有效。某些AMPA受體拮抗劑已在早期人體試驗中作為治療中風的方法進行了測試，相關化合物可能會在幾年內進入脊髓損傷患者的安全研究。
受傷脊髓中早期細胞損失的大部分是透過壞死發生的，這是一個細胞基本上成為被動謀殺受害者的過程。在過去的幾年裡，神經生物學家還記錄了一種更活躍的細胞死亡形式，有點類似於脊髓中的自殺。在最初的創傷發生幾天或幾周後，這種細胞自殺或凋亡的浪潮經常席捲少突膠質細胞，多達創傷部位的四個節段。這一發現也為保護性治療打開了新的大門。在遭受創傷性脊髓損傷後，服用凋亡抑制藥物的大鼠比未治療的大鼠保留了更多的活動能力。
在過去的幾年裡，生物學家已經鑑定出許多被稱為神經營養因子的物質，這些物質也能促進神經元和神經膠質細胞的存活。一種相關的物質，GM-1神經節苷脂（Sygen），目前正在評估其在限制人類脊髓損傷方面的作用。最終，減少脊髓繼發性損傷的干預措施可能會採用多種藥物，在不同的時間給予，以阻止不同細胞群中特定的死亡機制。
最好的治療方法不僅能減少損傷的程度，還能修復損傷。這種修復的關鍵組成部分是刺激受損軸突的再生，也就是說，誘導它們的伸長並與適當的目標細胞重新連線。
儘管成年哺乳動物中樞神經系統的神經元通常不能再生受損的軸突，但這種失效並非源於這些細胞的內在特性。相反，問題在於它們環境中的缺陷。畢竟，身體其他部位以及未成熟脊髓和大腦中的神經元很容易再生軸突，動物實驗表明，正確的環境可以誘導脊髓軸突延伸很遠的距離。
然後，誘導再生 脊髓環境的一個缺點是，大量分子會積極抑制軸突再生——其中一些在髓鞘中。發現這些髓鞘相關抑制劑的科學家已經產生了一種名為IN-1（抑制劑中和抗體）的分子，它可以阻斷這些抑制劑的作用。他們還證明，將小鼠來源的IN-1注入受傷的大鼠脊髓可以導致一些中斷軸突的長距離再生。當控制前爪活動的通路被切斷時，接受治療的動物恢復了一些爪部運動，而未接受治療的動物則沒有。齧齒動物抗體會被人類免疫系統破壞，但研究人員正在開發一種人源化版本，以便在人體中進行測試。
現在已經發現了許多其他抑制分子，包括一些由星形膠質細胞產生的分子和一些存在於細胞外基質（細胞之間的支架）中的分子。考慮到這些，似乎需要聯合療法來對抗或關閉多種抑制劑的產生。
除了消除軸突再生的“剎車”之外，一個有力的策略是提供能積極促進軸突延伸的物質。對這些因素的尋找始於對神經系統發育的研究。幾十年前，科學家分離出了神經生長因子（NGF），這是一種支援周圍神經系統存活和發育的神經營養因子。隨後，這種因子被證明是蛋白質家族的一部分，它們既能增強神經元的存活，又能促進軸突的生長。許多其他具有類似功能的神經生長因子家族也已被鑑定出來。例如，分子神經營養素-3（NT-3）選擇性地促進從大腦下降到脊髓的軸突的生長。
幸運的是，成年神經元仍然能夠對這些因子的軸突再生訊號做出反應。然而，很明顯，這些物質的自然產生量遠遠不足以滿足脊髓修復的需要。事實上，在脊髓損傷發生後，一些化合物的製造量顯然下降而不是上升，並且持續數週。根據大量動物研究，在損傷後人為地提高這些水平可以增強再生。一些促進再生的神經營養因子，如鹼性成纖維細胞生長因子，已在中風患者中進行了測試。還沒有人評估它們在脊髓損傷患者中作為再生輔助劑的作用，但許多正在動物身上進行評估，作為此類研究的先導。
那些考慮使用神經營養因子進行治療的人必須確保這些藥物不會增加疼痛，這是脊髓損傷常見的長期併發症。這種疼痛有很多原因，其中一個原因是新生的軸突在不應該生長的地方發芽（可能是為了試圖解決損傷）並與其它細胞不恰當地連線。大腦有時會將透過這些軸突傳播的衝動錯誤地解釋為疼痛訊號。理論上，神經營養因子可能會加劇這個問題，也可能導致脊髓中的疼痛迴路和皮膚中的疼痛感應細胞變得過於敏感。
在軸突開始生長後，必須將它們引導到它們正確的目的地，即它們最初連線的細胞。但是如何做呢？在這種情況下，對胚胎髮育的研究也提供了線索。
在發育過程中，生長中的軸突被作用於前導尖端或生長錐的分子引導到它們最終的目標。尤其是在過去的五年裡，參與這一過程的物質數量驚人地被揭示出來。一些物質，如一組稱為網蛋白的物質，由神經元或神經膠質細胞釋放或顯示。它們引誘軸突在某些方向生長，並在其他方向排斥生長。其他引導分子是細胞外基質的固定成分。某些基質分子與生長錐上的特定分子（細胞粘附分子）結合良好，從而為生長中的軸突提供錨定。在發育過程中，所需的定向分子以特定的順序呈現給生長錐。
建立適當的連線
目前，沒有人知道如何在正確的位置提供所有需要的化學路標。但一些發現表明，可能只需要提供這些靶向分子的一個子集（例如，一些網蛋白和細胞外基質的成分），就可以幫助再生。脊髓中已經存在的物質很可能能夠提供其餘所需的引導。
一種不同的靶向方法旨在彌合脊髓損傷造成的缺口。它透過提供軸突可以穿行的導管或提供另一個友好的支架，為試圖穿過通常無法穿透的囊腫的纖維提供物理支援，從而將受傷的軸突引導到它們正確的目的地。支架還可以作為促生長化學物質的來源。
例如，研究人員將裝滿雪旺細胞的管子植入齧齒動物脊髓部分被切除的缺口中。選擇雪旺細胞（周圍神經系統的膠質細胞）是因為它們具有許多有利於軸突再生的特性。在動物實驗中，這種移植刺激了一些軸突生長到管中。
第二種橋接材料由嗅鞘膠質細胞組成，這些細胞僅存在於從鼻子到大腦嗅球的通路中。當這些細胞被放入大鼠脊髓中，下行通路被切斷時，植入物刺激了軸突在植入物上的部分再生。將嗅鞘膠質細胞與雪旺細胞一起移植導致了更廣泛的生長。
理論上，可以進行活檢，從患者身上獲取所需的嗅鞘膠質細胞。但是，一旦確定了它們（或其他細胞）作為生長軸突合格護送者的特性，研究人員也許能夠根據需要對其他細胞型別進行基因改造，賦予它們所需的促生長特性組合。
成纖維細胞（結締組織和皮膚中常見的細胞）是已被改造為充當橋樑的細胞之一。它們已被改造為產生神經營養分子NT-3，然後移植到齧齒動物被切斷的脊髓中。被改造的成纖維細胞導致了軸突的部分再生。除了促進軸突再生外，NT-3還可以刺激髓鞘形成。在這些研究中，基因改造的成纖維細胞增強了再生軸突的髓鞘形成並改善了後肢活動。
替換丟失的細胞
其他移植方案將植入通常在中樞神經系統中出現的細胞。除了作為橋樑並可能釋放有助於軸突再生的蛋白質外，某些移植物還可能能夠替換已經死亡的細胞。
在創傷後不久接受治療的動物中，從中樞神經系統的胎兒組織移植已經產生了一些令人興奮的結果。這種未成熟的組織可以產生新的神經元，以及延伸到受體組織的長距離軸突（在脊髓中的幾個節段上下移動或向外延伸到周圍）。它還可以促使宿主神經元向植入組織傳送再生軸突。此外，與未接受治療的動物不同，移植受體可能會恢復一些肢體功能，例如以有用的方式移動爪子的能力。更重要的是，對胎兒組織植入的研究表明，軸突有時即使在沒有外部提供的引導分子的情況下也能找到合適的目標。然而，移植在未成熟的脊髓中比在受傷的成人脊髓中更有效——這表明幼兒可能比青少年或成年人對這種治療的反應更好。
一些患有長期脊髓損傷的患者已經接受了人體胎兒組織移植，但目前可用的資訊太少，無法得出任何結論。無論如何，在人類中應用胎兒組織技術幾乎肯定會受到倫理困境和缺乏供體組織的限制。因此，必須設計其他方法來實現相同的結果。替代方法之一是移植幹細胞：能夠無限分裂、製造自身完全複製品併產生一系列更專業細胞型別的未成熟細胞。
已經鑑定出各種型別的幹細胞，包括產生血液系統、皮膚或脊髓和大腦中所有細胞型別的幹細胞。此外，已經證明在人類成人中樞神經系統中發現的幹細胞能夠產生神經元及其所有相關的膠質細胞，儘管這些所謂的神經幹細胞在系統的大部分割槽域似乎處於靜止狀態。1998 年，一些實驗室還從人體組織中獲得了用途更廣泛的幹細胞。這些人類胚胎幹細胞（與之前從其他脊椎動物獲得的胚胎幹細胞一樣）可以在培養物中生長，並且理論上可以產生體內幾乎所有的細胞型別，包括脊髓中的細胞型別。
幹細胞策略
幹細胞如何幫助修復脊髓損傷？一旦生物學家學會如何輕易地從患者身上獲取這些細胞，以及如何控制細胞的分化，許多事情都將成為可能。值得注意的是，醫生或許能夠從患者的大腦或脊髓中提取神經幹細胞，在實驗室中擴增這些尚未分化的細胞的數量，然後將擴增後的細胞群移植回同一患者的脊髓中，而不用擔心免疫系統會排斥這種外來植入物。或者，他們可以從冷凍的人類胚胎幹細胞開始，誘導這些細胞成為脊髓細胞的前體或祖細胞，然後移植大量的祖細胞。目前正在考慮進行一些研究，探討移植神經幹細胞（透過活檢從患者大腦中分離出來）對脊髓損傷患者的影響。
簡單地將祖細胞植入脊髓中可能就足以刺激它們增殖並分化成所需的譜系，從而替代大量丟失的神經元和神經膠質細胞，並在神經元之間建立適當的突觸連線。移植到動物正常和受損神經系統的幹細胞可以形成適合移植區域的神經元和神經膠質細胞。結合胎兒組織的研究結果，這一結果表明，受傷的神經系統中已經存在許多重要的分化和靶向線索。但如果需要額外的幫助，科學家或許可以透過基因工程來實現。一般來說，為了易於進行基因改造，細胞必須能夠分裂。幹細胞，與成熟的神經元不同，符合這一要求。
涉及幹細胞移植的設想無疑是具有未來性的，但有一天，它們本身可能會變得不必要，而被單獨的基因療法所取代。將基因匯入脊髓中存活的細胞可以使這些細胞製造並釋放出能夠誘導幹細胞增殖、增強細胞分化和存活，以及促進軸突再生、引導和髓鞘形成的穩定蛋白質供應。然而，目前將基因傳遞到中樞神經系統並確保基因存活和正常工作的技術仍在完善中。
在細胞移植和基因療法成為治療脊髓損傷的常用方法之前，甚至之後，患者可以透過不同的途徑獲得幫助——藥物，這些藥物可以恢復因脫髓鞘而沉默的軸突中的訊號傳導。目前正在進行的臨床試驗正在評估一種名為 4-氨基吡啶的藥物補償脫髓鞘的能力。這種藥物會暫時阻斷軸突膜中的鉀離子通道，從而使軸突能夠將電訊號傳遞過脫髓鞘區域。一些接受該藥物的患者在感覺或運動功能方面表現出輕微的改善。
乍一看，這種療法似乎是治療多發性硬化症的好方法，多發性硬化症會破壞中樞神經系統中神經元軸突周圍的髓鞘。然而，患有這種疾病的患者容易發生癲癇，而 4-氨基吡啶會加劇這種傾向。
神經生長因子，如 NT-3，可以刺激動物軸突的髓鞘再生，也可以考慮用於治療。NT-3 已經在脊髓損傷患者中進入廣泛的（III 期）試驗，儘管不是為了恢復髓鞘。它將透過注射給藥，其劑量足以作用於腸道中的神經並增強腸道功能，但劑量太低，無法在中樞神經系統中產生高濃度。但是，如果該藥物在該試驗中被證明是安全的，那麼該成功可以為進行更大劑量的人體試驗鋪平道路，以增強髓鞘形成或再生。
未來的展望
顯然，20 世紀 90 年代在理解脊髓損傷和控制神經元生長方面取得了令人矚目的進展。就像軸突向其目標前進一樣，越來越多的研究人員正在突破發現的界限，併為治療此類損傷制定合理的計劃。該方法將包括按順序進行多種治療。一些治療將對抗繼發性損傷，一些將鼓勵軸突再生或髓鞘形成，還有一些將替代丟失的細胞。
新想法何時才能成為真正的治療方法？我們希望知道答案。在動物身上效果良好的藥物並不總是對人類有用，在小型人體試驗中顯示出希望的藥物在更廣泛地檢查時也並不總是奏效。儘管如此，至少有兩項人體試驗正在進行中，而且在未來幾年內可能會開始其他試驗，這令人鼓舞。
限制損傷比逆轉損傷更容易，因此，旨在減輕急性創傷後繼發性損傷的治療預計將最快進入人體試驗。在修復策略中，促進髓鞘再生將是最容易實現的，因為它所需要的只是對完整軸突的重新包被。髓鞘再生策略有可能產生有意義的功能恢復，例如恢復對膀胱或腸道的控制——這些能力是未受傷的人習以為常的，但對脊髓損傷患者來說意義重大。
當然，肌腱轉移手術和先進的電子裝置已經可以在某些患者中恢復重要的功能。然而，對於許多人來說，恢復日常活動的獨立性將取決於透過受損軸突的再生和中斷通路的重新連線來重建受損組織。
到目前為止，在患有長期脊髓損傷的動物中，很少有干預措施能夠實現足夠大的再生和突觸形成，從而為長期損傷的成年人提供手部抓握或站立和行走的能力。由於脊髓修復的這些方面涉及巨大的複雜性和困難，我們無法猜測重建療法何時可能開始可用。但我們預計在這方面將繼續取得進展。
傳統上，對脊髓損傷患者的醫療護理側重於最大程度地利用任何殘留脊髓功能的補償策略。隨著旨在修復受損脊髓和恢復喪失功能的治療方法（僅僅十年前還是科幻小說）變得越來越可行，這種關注點正在擴大。