一位被醫生稱為“賴特先生”的男子，死於淋巴結癌。 橙子大小的腫瘤侵入了他的頸部、腹股溝、胸部和腹部，他的醫生已經用盡了所有可用的治療方法。 然而，根據加州大學洛杉磯分校心理學家布魯諾·克洛普弗於 1957 年題為“人類癌症中的心理變數”的報告，賴特先生堅信一種名為 Krebiozen 的新型抗癌藥物可以治癒他。
賴特先生臥床不起，為了每一次呼吸而掙扎，這時他接受了第一次注射。 但三天後，他興高采烈地在病房裡走動，與護士們開玩笑。 賴特先生的腫瘤縮小了一半，在接受了 10 天的治療後，他出院了。 然而，醫院中其他接受 Krebiozen 治療的患者均未見好轉。
然而，在接下來的兩個月裡，賴特先生因質疑 Krebiozen 療效的新聞報道而感到不安，病情復發。 他的醫生決定對他撒謊：一種改良的、效果加倍的藥物將於第二天到達，他們告訴他。 賴特先生欣喜若狂。 醫生隨後給他注射了一種不含一分子藥物的注射劑——他的病情甚至比上次好轉得更多。 不久，他無症狀地走出了醫院。 他保持健康直到兩個月後，當他閱讀了揭露 Krebiozen 毫無價值的報道後，幾天內就去世了。
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正如賴特先生的經歷所表明的那樣，患者的期望和信念可以極大地影響疾病的程序。 當與 Krebiozen 等無效物質相關的心理因素導致康復時，醫生將這種改善稱為安慰劑效應。
近幾十年來，報告證實了這種虛假治療在幾乎所有醫學領域的療效。 安慰劑不僅可以幫助緩解具有明顯心理成分的疾病，如疼痛、抑鬱和焦慮，還可以減輕帕金森病和炎症性疾病的症狀。 偶爾，就像賴特先生的病例一樣，安慰劑可以縮小腫瘤。
最新的研究表明，安慰劑效應並非總是源於對藥物的有意識的信念。 或者，它可能源於潛意識中恢復與接受治療的體驗之間的關聯，從注射的刺痛到醫生的白大褂。 這種潛意識的條件反射可以控制身體過程，包括免疫反應和激素釋放。 與此同時，研究人員已經破譯了安慰劑反應的一些生物學原理，證明它們源於大腦中的活躍過程。
潛意識線索
安慰劑效應可能與治療職業本身一樣古老。 在 18 世紀，當醫生沒有合適的藥物時，他們會故意使用惰性藥丸。 他們談到支援治療過程。 19 世紀中葉之後，醫學科學家開始純粹從物理和化學角度看待疾病。 到 1900 年，安慰劑作為療法已經失去了以前的大部分普及性。
事實上，現代醫學研究人員通常將安慰劑反應視為一種麻煩。 但一群心理學家、生物學家以及其他行為和社會科學家反而將安慰劑視為理解大腦如何控制身體過程以促進康復的關鍵。
在經典的安慰劑效應中，一個人有意識地相信某種物質具有治療作用，而這種信念會產生生理後果，從而減輕疼痛或改善其他症狀。 相反，在所謂的反安慰劑效應中，消極的態度或期望會導致傷害或其他不良結果。
然而，幾十年來，研究人員已經知道安慰劑效應也可能源於潛意識的關聯，而不是明顯的信念。 患者將感覺更好或身體改善聯絡起來的刺激——例如，醫生的白色實驗服、聽診器或檢查室的氣味——即使患者對所給予的治療沒有明確的信心，也可能引起生理反應。 也就是說，如果患者以前將看到醫生拿著注射器與感覺更好聯絡起來，那麼僅僅看到醫生拿著注射器就會產生安慰劑反應。 在這種情況下，總體效果——改善甚至完全康復——源於藥物的藥理作用和潛意識或條件反射的結合。
我的同事、心理學家曼弗雷德·舍德洛夫斯基以及我們在德國杜伊斯堡-埃森大學和瑞士蘇黎世聯邦理工學院的團隊已經證明，這種條件反射可以產生模仿所給藥物藥理作用的效果——在本例中，改變免疫系統狀態。 我們透過首先給大鼠注射免疫抑制藥物環孢素 A 來對大鼠進行條件反射，該藥物用於預防移植器官的排斥反應。 與此同時，我們給大鼠餵食了用糖精加甜的水。
大鼠顯然將環孢素與甜飲料聯絡起來，因此，稍後，單獨給它們餵食飲料會削弱它們的免疫系統，可能是因為它們的大腦向免疫系統傳送資訊，使其部分關閉。 因為大鼠無法像人類那樣有意識地相信飲料具有治療作用，所以無意識的聯想學習一定降低了它們的免疫力。 這些發現表明，安慰劑效應不需要一個人希望或相信積極的結果。
免疫療法
1990 年代發表的後續移植實驗表明，這種條件反射具有臨床意義。 接受過先前與環孢素 A 配對的甜飲料的大鼠，與未受條件反射的對照動物相比，移植了另一種大鼠物種心臟（否則大鼠的免疫系統會排斥）後存活的時間明顯更長。 在一些受條件反射的齧齒動物中，移植的心臟跳動了 100 多天，這表明它們的身體已經接受了移植。 這項工作的一些成果還暗示了這種效應的機制：為了響應行為條件反射，神經系統抑制脾臟釋放稱為細胞因子的分子，免疫細胞利用這些分子相互交流。 這種受抑制的免疫力因此使身體能夠耐受外來器官。
環孢素的免疫條件反射也適用於人類。 2002 年，舍德洛夫斯基、杜伊斯堡-埃森大學的心理學家馬里昂·U·戈貝爾及其同事報告說，他們給 18 名健康男性在三天內服用了四次環孢素 A 膠囊，以及一種帶有薰衣草氣味的綠色草莓奶昔。 毫不奇怪，他們的免疫系統顯示出功能減退的跡象。 五天後，當受試者服用僅含有安慰劑膠囊（但不含活性藥物）的奇怪飲料時，該飲料同樣削弱了他們的免疫系統，儘管程度略低於環孢素。 相比之下，在整個實驗過程中服用安慰劑的 16 名男性中，未觀察到這種效果。 “這項研究首次在人體雙盲、安慰劑對照設計中證明，行為條件反射能夠模仿免疫抑制藥物的免疫學效應，”作者寫道。
潛意識安慰劑反應還可以抑制導致過敏的過度活躍的免疫反應。 2008 年，戈貝爾及其同事報告說，透過連續五天給 30 名對塵蟎過敏的人服用一種不尋常的飲料，然後服用一片抗過敏治療藥物地氯雷他定，從而對他們進行了條件反射。 這種藥物阻止組胺的作用，組胺會介導過敏反應。 後來，11 名患者接受了這種新型飲料以及看起來像地氯雷他定的安慰劑藥丸，而其他人則接受了白開水以及安慰劑或藥物。
後來啜飲奇怪飲料的受試者，而不是喝水的受試者，表現出過敏症狀的減輕，並伴有免疫反應性降低，這與那些在實驗第二階段服用過地氯雷他定的人所見的反應性相當。 因此，安慰劑治療可測量地減弱了受試者的免疫反應。
但是，條件反射安慰劑的神經學基礎是什麼？ 在 2005 年的一項研究中，舍德洛夫斯基和我以及我們的同事確定了大腦的幾個區域，這些區域在齧齒動物的環孢素-糖精條件反射中發揮作用。 在大鼠接受第一階段的條件反射（其中它們暴露於與糖精配對的環孢素）之前或之後，我們選擇性地破壞了大鼠大腦中三個區域中的每一個區域——島葉皮層、杏仁核和下丘腦腹內側核。
我們發現，島葉皮層——一個調節味覺等感官體驗以及情緒和身體生理狀態的區域——對於所有時間的條件反射都是必不可少的。 島葉皮層受損的動物沒有表現出條件反射的免疫反應，無論實驗性損傷何時造成。 然而，完整的杏仁核（參與情緒學習）僅在條件反射的第一個階段（所謂的習得階段）對於免疫條件反射是不可或缺的，這表明杏仁核在學習過程中控制內臟資訊（包括免疫系統狀態）的輸入。 相比之下，對下丘腦的損傷只有在條件反射的初始習得階段之後進行才會產生影響，這表明這種杏仁大小的神經結構參與將資訊從大腦傳遞到免疫系統以引發條件反射反應。
期待緩解
鑑於條件反射安慰劑效應的力量，科學家們想知道條件反射是否可能解釋大多數此類現象，而只留下期望的微小作用。 然而，資料表明，期望確實常常有所貢獻，但其影響主要延伸到人類可以感知到的症狀，例如疼痛。
2003 年，義大利都靈醫學院的神經科學家法布里齊奧·貝內代蒂和他的團隊測試了期望和條件反射在 60 名志願者中的相對影響，這些志願者接受了導致手臂劇烈疼痛的手術。 他們給一些參與者注射了生理鹽水，並告訴他們注射會加劇他們的疼痛； 其他志願者也接受了安慰劑疼痛促進劑，但此外還接受了減輕疼痛的條件反射，其中生理鹽水注射之前注射了非甾體抗炎藥 (NSAID) 酮咯酸。 在兩組中，疼痛都加劇了，這表明在疼痛的情況下，負面期望是一種強大的反安慰劑。 更重要的是，儘管條件反射可以止痛，但預期更多的疼痛會導致更劇烈的痛苦，這表明期望對疼痛的影響大於條件反射。
另一方面，當涉及到非自願的身體反應時，暗示相對來說是無效的。 在同一研究的另一項實驗中，貝內代蒂的團隊告訴參與者，生理鹽水注射會改變生長激素或應激激素皮質醇的水平（取決於組別，升高或降低）。 但這些暗示對任何一種激素都沒有影響。 相比之下，當研究人員用舒馬曲坦（一種影響激素分泌的藥物）對受試者進行條件反射時，生理鹽水注射確實改變了激素濃度。 這些安慰劑引起的生物學變化甚至發生在參與者被告知生理鹽水注射會產生與舒馬曲坦相反的效果的情況下。 因此，條件反射比有意識的信念更能操縱非自願的生理過程。
期望和條件反射安慰劑也透過不同的生物學機制發揮作用。 在貝內代蒂和都靈神經科學家瑪蒂娜·阿曼齊奧進行的一項實驗中，接受了據說是止痛藥的生理鹽水注射的志願者比未注射時能忍受手臂更大的疼痛。 然而，當生理鹽水被納洛酮（一種阻斷身體天然止痛藥內源性阿片類藥物功能的物質）取代時，沒有明顯的止痛效果。 這一結果表明，期望效應是透過釋放這些阿片類藥物起作用的。
然後，研究人員透過在生理鹽水注射前注射非甾體抗炎藥酮咯酸來對受試者進行條件反射。 但在這種情況下，由此產生的安慰劑效應並未被納洛酮阻斷。 更重要的是，只有當參與者也相信生理鹽水是一種止痛劑時，納洛酮才縮短了來自生理鹽水與酮咯酸配對的安慰劑反應。 換句話說，納洛酮專門影響了這種減輕疼痛反應的有意識部分。 科學家們得出結論，安慰劑效應可能由兩個部分組成：期望效應，它由阿片類藥物介導並被納洛酮消除；條件反射效應，它似乎以與條件反射中使用的任何鎮痛藥相同的方式起作用——因此通常對納洛酮不敏感。
精神病學家喬恩-卡爾·祖比達和他在密歇根大學安娜堡分校的同事們為內源性阿片類藥物是期望效應背後的原因這一觀點提供了更多支援。 在 2005 年，研究人員報告說，他們使用分子成像技術來測量大腦中阿片類藥物介導的神經元活動，同時他們誘導志願者持續的肌肉疼痛。 在其中一次掃描中，研究人員給志願者輸注了普通的生理鹽水安慰劑，醫生將其描述為“被認為具有鎮痛效果”的藥物。 研究人員發現，與未給予輸注的試驗相比，生理鹽水在那些透過內源性阿片類神經遞質抑制疼痛和壓力的腦區中產生了精確的活動增加。 此外，志願者報告說，在生理鹽水注射試驗中，疼痛強度評級較低，這表明具有預期止痛特性的安慰劑透過作用於大腦的內源性阿片類藥物系統來緩解疼痛。
除了來自大腦阿片類藥物的大量活動外，安慰劑鎮痛還伴隨著負責處理疼痛感覺的大腦區域的平靜。 在 2007 年的一項研究中，佛羅里達大學的神經科學家唐納德·普萊斯和他的同事使用磁共振成像掃描了患有腸易激綜合徵的患者的大腦，同時他們接受了疼痛的手術。 普萊斯的研究小組表明，當患者相信他們正在接受鎮痛藥時，不僅他們的疼痛減輕了，而且與未給予假止痛藥的試驗相比，五個疼痛感知腦區的神經元活動也顯著下降。
安慰劑的表現
儘管暗示的力量已得到證實，但研究人員一直無法確定會增加安慰劑易感性的人格特質。 畢竟，人格對潛意識條件反射幾乎沒有影響。 對於這種潛意識反應，呈現方式比人格更重要。 給藥物起一個流行的品牌名稱或開出更頻繁的劑量可以提高安慰劑的療效。 同樣，醫生可以透過散發自信或花更多時間與患者相處來最大化安慰劑效應。 這些策略可能會在潛意識中建立患者對治療的信任。
藥物的高價顯然也有幫助。 在一項研究中，據報道價格為 0.10 美元的安慰劑在緩解疼痛方面的效果明顯不如價格為每片 2.50 美元的安慰劑。 受試者顯然不信任價格較低的藥物。 與需要簡單措施的安慰劑相比，涉及複雜醫療程式的安慰劑也更有可能使患者受益。 因此，最有效的虛假治療可能不僅限於分發無效藥丸，還包括模擬多步驟治療方案。
作為這一觀點的證據，丹佛大學的諮詢心理學家辛西婭·麥克雷和她的同事在 2004 年報告說，虛假腦外科手術在改善晚期帕金森病患者的生活質量方面取得了驚人的成功。 外科醫生進行了虛假手術，以將其療效與將人類胚胎多巴胺神經元植入帕金森病患者的大腦進行比較，帕金森病患者患有多巴胺缺乏症。 在麥克雷的後續研究中，該研究評估了患者一年後的生活質量，研究人員發現，接受虛假手術的患者在身體、社交和情感方面與接受新細胞的患者一樣好。 重要的不是移植本身，而是患者是否認為自己接受了移植。
近年來，廣泛的研究揭示了安慰劑效應的許多醫學應用、型別和機制，這為這種曾經被忽視的現象提供了可信度。 醫生現在正在考慮將安慰劑藥丸和程式作為提高藥物和手術有效性的一種方法。 這種用途可能會引起新的爭議和問題，例如使用安慰劑來提高運動成績。 與此同時，經驗豐富的醫生可能會決定以可以治癒——或者至少，不會造成傷害的方式來操縱有意識和潛意識的頭腦。
注意：本文最初印刷時的標題為“思想的療愈力量”。