基因解析

在過去十年中，參與人類基因組計劃的科學家們已經編錄了無數的基因序列；但專注於研究單個基因的實際作用以及它們如何導致疾病的研究人員卻少之又少。

但斯坦福大學的帕特里克·O·布朗就是這樣一位科學家，他最近取得了巨大的成功——至少對癌症患者而言是如此。布朗和他的同事們利用一種分析基因表達的技術發現，最常見的非霍奇金淋巴瘤——瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)——實際上是兩種不同的疾病。

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這項發表在2月3日《自然》雜誌上的研究成果，應該能夠改進診斷測試，並使開發更具針對性的淋巴瘤和其他癌症的治療方法成為可能。“這項工作表明，我們從DNA微陣列分析中獲得的腫瘤分子圖譜實際上可以被解讀為對腫瘤生物學更清晰、更詳細的描述，”布朗說，“而且我們在這個圖譜中看到的新事物確實可以對患者產生影響。”

布朗在五年前設計了他的DNA微陣列分析方法，當時他用它來研究植物擬南芥中的基因表達水平。其基本思想很簡單：一種特殊的機器人將大約 20,000 個微小的 DNA 樣品（對應於特定的基因）的點陣印在玻璃載玻片上。然後，科學家用來自相關細胞的熒游標記的信使 RNA 清洗陣列。結果是：基因表達水平較高的位置會顯示出更亮的點。

在擬南芥上的研究結果與透過 Northern 印跡試驗（傳統且速度慢得多的方法）獲得的結果相符——因此布朗和他的同事們迅速轉向更重要的任務。1998 年，他們使用相同的方法識別出酵母形成孢子時啟用的 500 多個基因。這個數量遠遠超出任何人的預期。而且，儘管科學家們曾認為孢子形成發生在四個階段，但布朗發現它實際上涉及七個階段。

淋巴晶片的工作在那之後不久就開始了。首先，該小組設計了特殊的微陣列，其中包含近 18,000 個在淋巴瘤中優先表達的基因，以及已知或懷疑在正常免疫系統功能中發揮作用的 DNA。在 DLBCL 中，B 淋巴細胞——身體防禦系統的重要組成部分——不受控制地增殖，並迅速削弱患者的免疫力。整個晶片的大小相當於並排的兩張郵票。

接下來，科學家們用來自正常和癌變 B 細胞的基因轉錄本浸泡淋巴晶片，發現了許多不同的基因表達模式。然而，在腫瘤中，變異最常發生在負責指導 B 細胞發育特定階段的一大組基因中。

“對資料的統計分析揭示了具有相似基因表達的腫瘤組的存在，”共同作者邁克爾·艾森說，他曾就職於斯坦福大學，現在在勞倫斯伯克利國家實驗室。“我們注意到，其中一組腫瘤表達了一大組通常在 B 細胞發育的特定階段表達的基因，而其餘腫瘤則表達了一組在較晚發育階段具有特徵的基因。”

事實上，兩種不同的腫瘤特徵的出現並不令人驚訝。臨床醫生長期以來至少認識到 DLBCL 可能發生的兩種主要病程。布朗和他的同事們更進一步，將腫瘤組與預後相匹配：他們發現，在接受標準化學療法後，表達參與 B 細胞發育後期階段的基因的腫瘤患者，總體而言預後更差。

布朗指出，可能還存在其他 DLBCL 亞型。事實上，每年發生的 25,000 例病例中，只有 40% 的病例對治療反應良好。但是，所有亞型——或許是所有癌症的亞型——都將從進一步的基因表達分析中受益。“我們看到的差異發生在分子和調控系統層面，這些分子和調控系統是當前和未來抗癌藥物的靶點，”布朗說。科學家們越能清楚地看到這個靶心，他們就能更好地瞄準目標。