六年前，當蕾切爾·奧爾斯頓 24 歲時，她早上醒來，注意到她的左眼視力有問題。“從我的鼻樑往下，一切都很模糊，”這位苗條的西雅圖本地人回憶道。“我以為我的隱形眼鏡一定劃傷了我的眼睛，或者我眼睛乾澀，所以我取下了隱形眼鏡去上班。”
她向同事提到了這個問題。“我以為沒什麼大不了的，過幾天就好了，但他們年紀大了，幾乎把我推出了門，告訴我必須馬上去看醫生——現在就去。”她去看了一位驗光師。他檢查了她，並立即將她轉診給一位神經眼科醫生，醫生讓她做了腦部 MRI。掃描顯示神經周圍有亮點，這是多發性硬化症特徵性損傷型別的跡象。
“我回到家，開始在網際網路上搜索 MS。天哪，這是你不應該做的事情！” 奧爾斯頓回憶道。“我簡直不敢相信。我正值人生的開始，想要組建家庭和發展事業，我想，我怎麼能保住工作，誰會想和一個患有這種疾病的人結婚呢？想象一下對你的約會物件說：‘你好，我患有 MS。你想照顧我嗎？’”
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多發性硬化症是一種累及大腦和脊髓的疾病，會導致各種各樣的運動、感覺和認知問題。據估計，全世界有 250 萬人患有此病，其中約一半人在確診後 10 到 15 年內會變得殘疾。事實上，MS 是年輕人非外傷性殘疾的主要原因：這種疾病通常在 15 歲至 50 歲之間發病，平均確診年齡約為 30 歲。
儘管預後不佳，但一系列新的治療方法使患者的生活質量前景變得光明。這些療法基於控制有害的免疫反應，可減少症狀的頻率和嚴重程度，並可能減緩疾病的進展。在過去的 19 年中，美國食品和藥物管理局已批准了九種新藥，還有兩種將在未來幾個月內接受審查。
儘管如此，MS 的病因仍然不明，最終大多數患者將發展到疾病的晚期，這種疾病對醫學的最佳療法仍然沒有反應。隨著對更有效的免疫調節療法研究的繼續，許多科學家正在將注意力轉向瞭解導致 MS 核心神經元進行性退化的原因，目標是開發可以完全阻止甚至預防該疾病的治療方法。
靶向治療
多年來，MS 一直被歸咎於飲食、感染、毒素甚至壓抑的記憶。基於這些理論，患者接受了許多治療，其中許多治療可能有害。他們被放入熱箱、感染瘧疾、注射牛奶和接受放射治療。1936 年，美國神經學家理查德·布里克納發表了一份 29 頁的清單，評估了當時用於治療 MS 的 158 種不同療法。
與此同時，20 世紀初免疫學的進步使人們認識到免疫系統的作用。1933 年，研究人員發現，他們可以透過給恆河猴注射兔腦提取物，在恆河猴身上產生一種類似 MS 的疾病，稱為實驗性自身免疫性腦脊髓炎，這會觸發猴子的免疫系統錯誤地對其自身大腦中的某些物質做出反應。最終，研究人員發現免疫攻擊的目標是髓磷脂中的蛋白質，髓磷脂是一種脂肪、蛋白質密集的絕緣材料，包裹著稱為軸突的神經元長絲。髓磷脂滋養這些細胞，並使它們能夠有效地傳導衝動。這種動物模型的發現支援了 MS 主要是一種自身免疫性疾病的理論，並幫助科學家研究這種疾病並測試新的治療方法。
大多數科學家現在認為，在 MS 中，人體的白細胞會攻擊這些髓磷脂蛋白。人們認為，當易感個體暴露於病毒、細菌或其他環境罪魁禍首（其中包含與髓磷脂中的蛋白質相似的蛋白質）時，就會開始這種攻擊。這種遭遇會刺激產生免疫細胞，這些免疫細胞“錯誤地認為”髓磷脂是外來蛋白質。根據 MS 的自身免疫模型，這種免疫攻擊造成的損害最初會擾亂神經訊號的傳遞，最終會破壞神經本身。然而，儘管進行了數十年的研究，科學家們尚未發現這種觸發因素是什麼。
MS 僅影響中樞神經系統，即大腦、脊髓和視神經。炎症區域傾向於移動，在一個區域爆發和消退，然後在數週、數月甚至數年後在其他地方重新出現。在不同的時間，患者可能會在不同的身體區域經歷各種可能的症狀中的任何一種，包括麻木和刺痛、“針刺感”、疼痛、肌肉無力和震顫以及情緒、心理或認知障礙。例如，腿部無力可能會消退，隨後又出現面癱。症狀的 Waxing 和 Waning 是最常見的疾病形式的特徵，稱為復發緩解型 MS [參見第 55 頁的方框]。在第一次發作後，患者可能會進入數月甚至數年的緩解期，然後再次復發。
幾乎所有現有的治療方法都旨在阻止免疫攻擊。早在 20 世紀 60 年代，患者就服用促腎上腺皮質激素，這種激素會刺激腎上腺產生皮質醇，皮質醇是一種強大的免疫抑制劑。合成皮質類固醇（如甲基強的松龍）仍用於治療發作，但由於其嚴重的副作用（包括糖尿病、骨質疏鬆症、感染風險增加甚至精神病），它們不能長期處方。
然而，對免疫系統作用的更好理解導致了更精細的治療方法 [參見第 57 頁的表格]。透過靶向免疫攻擊的特定方面，這些藥物產生的副作用遠少於皮質類固醇，使患者可以持續服用它們，而不僅僅是在症狀惡化時服用。這種調整很重要，因為我們現在知道，大約只有十分之一的炎症發作會導致明顯的症狀。然而，這些無聲的攻擊會造成損害，這種損害會累積並導致進行性殘疾。過去幾年的研究表明，持續治療不僅可以減少復發的頻率和嚴重程度，而且似乎還可以延緩殘疾的發生。
一些較新的治療方法針對並削弱了現在已知參與 MS 攻擊的特定類別免疫細胞的作用。其他藥物的作用甚至更微妙。例如，在 MS 中，部分免疫反應會促進血腦屏障的變化，血腦屏障是中樞神經系統毛細血管周圍緊密連線的細胞網路。這種過濾器通常會阻止白細胞和其他物質滲入大腦或脊髓。然而，血腦屏障在 MS 中變得更加多孔，允許免疫細胞穿過血腦屏障進入中樞神經系統。一種新藥，抗體（免疫系統蛋白質）那他珠單抗，阻斷血管壁上的受體，白細胞抓住這些受體並利用它們將自己拉過血腦屏障並進入大腦或脊髓。停用這些分子握把意味著進入中樞神經系統的免疫細胞要少得多，在那裡它們會造成嚴重破壞。
在另一種當前方法中，一種名為芬戈莫德的藥丸可以阻止稱為淋巴細胞的白細胞離開淋巴結並進入迴圈，從而使它們無法到達大腦和脊髓。由於該藥物不會破壞這些細胞，因此它們仍然可以發揮其在正常免疫中的許多重要作用，並且患者可以抵抗普通的感染。另一種口服制劑特立氟胺於 2012 年底獲得批准，可阻止參與 MS 的快速分裂的免疫細胞增殖，從而削弱免疫攻擊，同時保留繁殖速度較慢且對正常疾病抵抗力重要的細胞。由於這些較新的藥物旨在抑制 MS 的特定生化過程，因此它們比更廣泛地抑制免疫系統的治療方法更安全。
FDA 預計今年批准的一種治療方法是 BG-12（富馬酸二甲酯），現在用於治療皮膚病牛皮癬。這種藥物具有抗炎和抗氧化作用，被認為有助於保護神經元。它還可以調節免疫細胞功能以減少炎症。在 2012 年發表的一項大規模研究中，克利夫蘭診所的神經學家羅伯特·J·福克斯和他的同事發現，服用 BG-12 兩年後，復發緩解型 MS 患者的病情發作次數減少，殘疾進展減緩，MRI 上看到的病灶也不那麼明顯，而服用安慰劑的患者則不然。
重啟免疫系統
然而，並非所有最新的療法都如此精細。另一種正在接受 FDA 審查的新興藥物是一種名為阿倫單抗的注射藥物。這種抗體現在是慢性淋巴細胞白血病（一種血癌）的已批准治療方法。它可以破壞大量白細胞並導致嚴重的免疫抑制。在 MS 中，它的設計目的是重啟免疫系統，希望在從藥物的影響中恢復後，人體自身的防禦系統將不再攻擊髓磷脂。在一項臨床試驗中，服用阿倫單抗的 376 名患者的復發次數比接受標準治療（抗炎劑干擾素 β-1a）的 195 名患者減少了 55%。此外，在為期兩年的試驗中，接受實驗性治療的患者中，殘疾的患者減少了 30%。
儘管如此，該治療方法仍存在感染風險：67% 的服用阿倫單抗的患者出現輕度至中度感染，而服用干擾素的患者為 45%。此外，20% 至 30% 的接受阿倫單抗治療的患者最終患上了甲狀腺疾病，這是由免疫系統攻擊甲狀腺引起的。為什麼會發生這種不良事件尚不清楚，但科學家懷疑這源於免疫調節缺陷，而這種缺陷也可能是 MS 的幕後黑手。
重啟免疫系統的另一種方法是骨髓移植。去年，我和我的同事報告說，我們使用放射療法、化學療法和抗體療法的組合治療了 26 名重度殘疾的 MS 患者（其中許多人無法行走），這些療法幾乎殺死了患者的所有免疫細胞。然後，我們給他們進行了骨髓移植以恢復他們的免疫系統——骨髓包含產生所有血細胞型別的幹細胞。我們希望重建的免疫系統將不再攻擊髓磷脂。
免疫系統似乎確實退出了攻擊。這種治療似乎減少了症狀的發作，並在某些患者中穩定了病情長達六年，所有這些患者以前的病情都在迅速惡化。然而，在 11 名患者中，病情繼續進展，使他們越來越難以進行正常的日常活動。此外，這種方法並非沒有風險。一名患者死於治療相關的併發症，另一名患者在七年後死於血液疾病，而這種療法可能促成了這種疾病的發生。總的來說，病情較輕的患者從移植中獲益更多，這表明在早期重建患者的免疫系統可能更有效——我們現在正在一項後續研究中測試這一理論。
然而，這種嚴重的免疫抑制治療未能治癒 MS 的事實表明，自身免疫活性不能完全解釋這種疾病。近年來，研究人員逐漸認識到，一種明顯的持續性神經退行性過程似乎與偶發的自身免疫攻擊並行發生，並且可能至少部分獨立於自身免疫攻擊。畢竟，即使在疾病後期免疫攻擊似乎消退之後，MS 中神經元的破壞仍在繼續。
顛倒的理論
科學家們提出了三種不同的理論來解釋這種現象。一些人認為，多年免疫攻擊造成的損害會在神經元或產生髓磷脂的少突膠質細胞中引發自我永久的破壞性級聯反應。這個過程會切斷和破壞軸突並導致神經元自身死亡。與此同時，其他科學家認為，一種慢性的、潛伏的自身免疫攻擊在整個疾病過程中持續存在。它在免疫抑制治療後仍然存在，並且可能在之後反彈，導致進行性神經退行性變。
最具爭議的假設是，MS 主要是一種神經退行性疾病，而不是自身免疫性疾病。在這種“由內而外”的理論中，神經元、少突膠質細胞或中樞神經系統中的其他細胞由於遺傳缺陷或環境罪魁禍首（如病毒）而崩潰。這種退化的產物，可能是來自垂死細胞的蛋白質，然後會引發自身免疫反應。根據這種觀點，自身免疫攻擊可能會加速 MS 中的神經退行性變，但它不是該疾病的主要原因。這種理論可以解釋為什麼 MS 在積極的免疫抑制的情況下仍然會進展。它還可以解釋為什麼有些患者在自身免疫活動不明顯的區域失去了神經元和軸突。
此外，最後一種理論與最近關於 MS 損傷發生時間和位置的發現相吻合。幾十年來，科學家們一直認為這種損傷僅限於白質（由被髓磷脂包圍的軸突組成），並且發生在疾病的晚期，這種模式與免疫系統攻擊髓磷脂的情況一致。然而，最新的資料顯示，大腦皮層（大腦的外層）中的神經元細胞體在疾病的早期就會退化。（事實上，這種皮質損傷可能比通常較輕的髓磷脂損傷更密切地與患者的早期症狀平行。）然而，免疫攻擊並沒有直接靶向這些皮質神經元，這暗示它們可能是早期、獨立退化過程的受害者。
儘管尚無神經保護藥物被批准用於 MS，但一些用於治療該疾病的免疫調節藥物（尤其是 BG-12）被認為可以保護神經元，這可能解釋了它們的一些積極作用。研究人員還在研究其他已批准的具有神經保護作用的藥物是否可能在 MS 中有用。這些藥物包括貧血藥促紅細胞生成素、激素雌激素和睪酮以及抗癲癇藥拉莫三嗪。另一種方法是移植可以刺激受損組織修復的幹細胞。醫生已使用這些稱為間充質幹細胞的細胞來嘗試修復受損的心臟。人們認為它們透過釋放刺激細胞修復系統的化學物質來發揮作用。
在這些療法準備就緒之前，主要目標是透過控制免疫系統來防止患者病情惡化。最新的藥物似乎產生了顯著的效果。透過服用芬戈莫德，奧爾斯頓已經能夠控制住自己的症狀——並過上她一直想要的生活。她已婚並育有兩個孩子，朗頓和凱蒂，並在一家電子商務公司全職工作。她的病情進展有多快還有待觀察。但是，我們對 MS 生物學的理解的進步為我們帶來了希望，我們很快將擁有可以逆轉這種疾病的療法，甚至有一天可以治癒它。