鼠疫、天花、脊髓灰質炎、艾滋病毒——歷史的時間軸上點綴著各種疾病，這些疾病塑造了時代的社會氛圍，界定了科學和醫學的範圍，並在許多偉大的頭腦成熟之前就奪走了他們的生命。但是，有一種疾病似乎困擾人類的時間比任何其他疾病都長：結核病。化石證據表明，結核病困擾人類已超過五十萬年。沒有人能倖免。它影響著富人和窮人、年輕人和老年人、冒險者和節制者。僅僅透過咳嗽、吐痰甚至說話，受感染者就可以傳播引起該疾病的細菌。
今天，結核病在全球傳染病殺手中排名僅次於艾滋病毒，每年奪走近兩百萬人的生命，儘管現有藥物實際上可以治癒大多數病例。問題在於，許多人缺乏獲得藥物的途徑，而那些能夠獲得藥物的人往往無法完成漫長的治療方案。
此外，結核病的發展速度快於我們的療法。近年來，研究人員觀察到耐多種一線治療藥物的病例數量令人擔憂地增加。更令人震驚的是，我們已經開始看到對最後一種抗生素防禦都產生耐藥性的菌株出現。
關於支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
這種疾病對發展中國家尤其具有破壞性，約90%的病例和98%的結核病死亡病例發生在這些國家。除了帶來難以言喻的痛苦和悲傷外，結核病還損害了整個經濟體。由於75%的病例發生在15歲至54歲的人群中，結核病將在未來10年內從世界上最貧窮的國家奪走估計1萬億至3萬億美元的財富。此外，這種疾病迫使這些苦苦掙扎的國家將寶貴的資源從其他重要領域轉移到醫療保健領域。但是，發達國家如果認為自己是安全的，那就大錯特錯了：儘管那裡的發病率相對較低，但如果高耐藥性菌株獲得牽引力，這種情況可能會發生變化。
儘管情況如此黯淡，但我們有理由感到希望。前沿生物分子技術使研究人員能夠以前所未有的詳細程度研究結核桿菌與人體之間複雜的相互作用，從而產生見解，為新型診斷測試和藥物療法的開發提供資訊。
短暫的成功
德國醫生羅伯特·科赫於1882年首次鑑定出引起結核病的棒狀細菌結核分枝桿菌 (Mtb)，它以潛伏和活動兩種形式存在。在潛伏感染中，免疫系統阻止細菌繁殖，從而防止它們破壞組織。這種形式的感染者沒有症狀，並且不具有傳染性。潛伏的Mtb可能會持續數月、數年甚至數十年而不會繁殖或使宿主生病。90%感染Mtb的人從未患上活動性結核病。但是，其中10%的人確實會發展為活動性結核病，特別是那些免疫系統較弱的人，例如幼兒和感染艾滋病毒或正在接受化療的人。
在患有活動性結核病的人中，細菌的繁殖速度超過免疫系統，迅速繁殖並擴散以攻擊器官。Mtb主要是一種需氧細菌，意味著它偏愛富含氧氣的環境，它對肺部具有特殊的親和力。事實上，約75%的活動性結核病患者表現出肺結核。隨著細菌的繁殖，它們會破壞肺組織，通常會導致宿主出現嚴重的咳嗽、胸痛和咯血等症狀。但是其他器官也很脆弱。事實上，活動性結核病幾乎可以影響身體的每個器官。在兒童中，結核病可以侵入腦脊柱，在那裡它會引起伴有全身休克的高燒——這種情況稱為腦膜炎。如果不加以治療，一半的活動性結核病患者會死於該病，其中大多數死於肺部破壞。
一個世紀前，社會沒有辦法對抗結核病，除了透過將受感染者隔離在療養院來限制其傳播。那時，即使在今天發病率相對較低的地方，例如北美和西歐，結核病（通常稱為“肺癆”）也很普遍。科學家們在1921年開始在疾病方面取得進展，當時巴黎巴斯德研究所的法國免疫學家阿爾伯特·卡爾梅特和卡米爾·介林共同研製的疫苗首次投入公共使用。（最初被認為可以預防成人和兒童結核病，BCG疫苗（俗稱）後來透過一系列廣泛的測試表明，它僅對嚴重的兒童期結核病具有持續的保護作用。）
二十二年後，由美國微生物學家塞爾曼·瓦克斯曼領導的團隊開發了鏈黴素，儘管它會引起一些副作用，但它是第一種有效的結核病療法。瓦克斯曼的成就為在1950年代迅速開發出一系列抗生素打開了大門，這些抗生素彌補了鏈黴素的弱點。
這些發展共同結束了療養院時代，並大大降低了有資金和基礎設施解決問題的國家的結核病發病率。到1970年代，許多專家認為結核病幾乎已被徹底根除。然而，實際上，隨著國際旅行的興起，最大規模的流行病才剛剛開始。更糟糕的是，那些受打擊最嚴重的人將是最負擔不起的人：最貧窮國家的居民，他們很快也將面臨一種新的且代價高昂的殺手——艾滋病毒。
今天，在第一批抗結核藥物問世半個多世紀後，世界衛生組織估計，全球人口的三分之一（超過20億人）感染了Mtb。平均而言，每年有800萬攜帶者會發展為活動性結核病，並且每人每年將感染10到15人，從而維持
這種流行病。
當人們考慮到艾滋病毒發病率上升時，情況變得更加可怕。患有潛伏性結核病且艾滋病毒呈陽性的人，其發展為活動性結核病的可能性是艾滋病毒呈陰性者的30到50倍，因為艾滋病毒使他們的免疫系統無法控制結核病。事實上，結核病是艾滋病毒陽性個體死亡的主要原因，全球每三人中就有一人死於結核病，撒哈拉以南非洲地區每兩人中就有一人死於結核病，那裡的醫療保健尤其難以獲得。即使艾滋病毒陽性個體可以使用抗結核藥物，他們的健康狀況也可能會惡化，因為抗逆轉錄病毒療法和一線結核病藥物之間的危險相互作用通常迫使患者暫停抗逆轉錄病毒療法，直到結核病得到控制為止。
最新的挑戰
然而，當前流行病最令人不安的方面也許是結核桿菌對抗生素耐藥性日益嚴重的問題。要了解這種困境是如何形成的，請考慮如何治療結核病。目前的治療療程是在1960年代開發的，這是一個要求苛刻的方案，包括在1950年代和1960年代開發的一線藥物：異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪醯胺和利福平。按照指示服用該方案的患者平均服用130劑藥物，最好在醫療保健人員的直接觀察下進行。只要患者依從並完成整個六到九個月的療程，這種組合對活動性、藥物敏感性結核病非常有效。
當患者未完成完整的方案時，就會產生耐藥菌株，無論是由於他們開始感覺好轉，還是由於某種原因導致他們的藥物供應中斷。不一致地使用抗生素會給細菌時間演變成耐藥形式。一旦耐藥菌株在一個人身上發展出來，該人就可以將耐藥變種傳播給其他人。（因此，一些權威機構認為，與其進行不完整的治療，不如不接受治療。）
根據世界衛生組織的說法，每年發生的大約800萬例新結核病病例中，近5%的病例涉及對當前一線方案中最常用的兩種藥物——異煙肼和利福平——產生耐藥性的Mtb菌株。大多數這種所謂的耐多藥結核病（MDR-TB）病例是可以治療的，但它們需要使用產生嚴重副作用的二線抗結核藥物進行長達兩年的治療。此外，耐多藥結核病治療的費用可能是常規治療的1400倍。鑑於大多數耐多藥結核病發生在貧困國家，這種昂貴的治療通常不是一種選擇。未能正確診斷耐多藥結核病，加上治療費用高昂，意味著全球估計只有2%的耐多藥結核病病例得到適當治療。
最糟糕的是，在過去的幾年中，健康調查揭示了一種更不祥的威脅，即廣泛耐藥結核病（XDR-TB）。這種型別在2006年誇祖魯-納塔爾省（南非）爆發後成為頭條新聞，它對二線治療中使用的幾乎所有高效藥物都具有耐藥性。儘管廣泛耐藥結核病不如耐多藥結核病常見，但廣泛耐藥結核病將在任何使用二線結核病藥物的地方發展和蔓延的可能性迫在眉睫。世界衛生組織記錄表明，截至2008年6月，已有49個國家/地區確診病例。但這只是一個最低數字，因為很少有國家/地區擁有配備診斷廣泛耐藥結核病的實驗室。
涓涓細流般的藥物管道
如果說科學家們在假設1950年代的一線藥物足以對抗結核病方面犯了錯誤，那是一種嚴重的輕描淡寫。但是，由於絕大多數結核病患者集中在世界上一些最貧窮的國家，因此自那時以來，大型製藥公司幾乎沒有動力在新藥的研發上投入巨資。而大型製藥集團普遍認為，每種藥物的開發成本（1.15億美元至2.4億美元，7至10年）遠遠超過了此類產品的潛在全球市場。
然而，由於政府計劃和比爾及梅琳達·蓋茨基金會等私人慈善組織的努力，許多工作正在進行中，以開發結核病抗生素，既可以治療耐藥病例，又可以縮短治療普通結核病病例所需的時間。
因此，一些有希望的藥物目前正處於早期臨床試驗階段。一種這樣的藥物，稱為SQ109，抑制細胞壁合成。它最近完成了I期（安全性）臨床試驗。另一種候選藥物是PA-824，這種化合物攻擊Mtb處於活躍分裂階段和緩慢生長階段的能力，使人們希望該藥物可以顯著縮短治療該疾病所需的時間。PA-824正在進行II期臨床試驗，該試驗著眼於療效。
不幸的是，賠率對這些候選藥物不利：從歷史上看，進入早期臨床試驗的抗生素中，只有不到10%的抗生素獲得批准——這種成功率很大程度上源於用於發現這些藥物的過時邏輯。十五年前，開發新型抗生素主要是一個遵循簡單公式的問題：識別對細菌生存至關重要且在人類中沒有任何對應物的酶；篩選化合物庫，尋找這些酶的有效抑制劑；化學合成這些抑制劑的衍生物；然後最佳化化合物的類藥特性，例如從胃到血液的能力。然而，即使是大型製藥公司，作為開發藥物來治療幾乎所有疾病的大師，在使用這種方法生產新型抗生素方面也取得了驚人的失敗。
就其本身而言，結核病戰場上散落著失敗的候選藥物的屍體。這些化合物中的許多是關鍵結核病酶的高度特異性和有效抑制劑。在某些情況下，儘管它們有效地阻止了分離的酶，但當在完整的細菌細胞上進行測試時，它們卻失敗了。在其他情況下，這些化合物在試管中（體外）阻止了完整的細菌，但在感染動物身上進行測試時卻未達到目標。結核病也許是抗生素的體外和體內效應之間令人不安的脫節的最極端例子。大多數時候，研究人員根本不知道為什麼候選藥物會失敗。問題的癥結在於，細菌是自主的生命形式，在整個進化過程中被選擇出來，以適應和應對外部威脅。就像現代飛機一樣，它們具有各種冗餘、旁路、故障安全和緊急備用系統。正如傑夫·戈德布拉姆在侏羅紀公園中的角色所說，生命會找到出路。在我們真正瞭解結核病如何與人類相互作用之前，針對它的新藥仍將難以捉摸。好訊息是，我們正在這方面取得進展。
來自“組學”的見解
我們在結核病教育方面的一個關鍵轉折點是在1998年，當時Mtb基因組中的DNA程式碼“字母”被測序——我們中的一位（巴里）參與了這個專案。該序列以及相關生物的序列，已經產生了大量的見解。也許最重要的是，結果表明，在結核病在人體中存活所需的所有酶和化學反應中，我們在體外（試管）測試中僅考慮了其中三分之一。例如，我們瞭解到，Mtb將其基因組的大部分用於編碼合成和降解脂質的蛋白質，這表明其中一些蛋白質可能值得考慮作為藥物靶點。對結核病基因組的分析也暗示，與傳統觀點相反，該細菌完全能夠在沒有空氣的情況下生存——這一建議現已得到證實。在這樣的厭氧條件下，Mtb的新陳代謝減慢，使其內在地對抗生素不敏感。靶向在這種情況下仍然活躍的代謝元素是縮短治療時間的最有希望的策略之一。
將我們從基因組中收集到的資訊轉化為可以幫助挽救感染結核病患者生命的發現，既不簡單也不直接。但是最近，研究人員已經使用這些資料在疾病的診斷測試方面取得了重大進展。兒童期疫苗的影響可能會使診斷變得複雜，該疫苗已接種給全球一半以上的嬰兒。該疫苗包含一種Mtb菌株，該菌株已失去毒力，但仍能夠誘導兒童的免疫系統對結核桿菌做出反應。然而，令人惱火的是，主要的結核病測試無法區分由毒性Mtb和疫苗形式引起的免疫反應。因此，感染者的測試結果看起來與接種疫苗的人的結果完全一樣。
在Mtb基因組正在測序的同時，西雅圖的科學家發現，疫苗中使用的細菌菌株中缺少一大段DNA。此後不久，巴斯德研究所、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院和華盛頓大學的獨立研究團隊表明，缺失的基因對毒力至關重要。因此，疫苗菌株中的缺失區域為研究人員提供了一種策略，可以提高測試的特異性。研究人員推斷，僅針對疫苗菌株中不存在的毒力因子定向的免疫反應的測試應該能夠區分感染者和接種疫苗者。事實上，就在2005年，美國食品和藥物管理局開發並批准了這樣一項測試，並且最近的許多研究證實了其準確性。不幸的是，到目前為止，該測試的成本很高，這限制了其在第一世界的使用。
Mtb基因組不是唯一能夠提供關於結核桿菌潛在脆弱性的新資料來源。科學家現在可以研究各種細胞成分和過程——從細胞中的所有蛋白質（一種稱為蛋白質組學的學科）到從每個基因產生的信使RNA的量（蛋白質是從中產生的模板）（“轉錄組學”）到細胞代謝的中間和最終產物（“代謝組學”）。這些領域仍處於起步階段，但已經取得了成果。去年11月，巴里與他人合著了一篇發表在科學雜誌上的論文，報告說，當用PA-824治療結核病時，細菌轉錄組的反應完全就像剛剛被氰化鉀中毒一樣。這一發現是一個重要的線索，表明在代謝藥物時，Mtb會釋放一氧化氮，這是一種通常由人體免疫細胞產生的防禦分子。有了這些知識，我們和其他人現在正在合成比PA-824引發的一氧化氮釋放量更大的化合物，因此應該對Mtb更有效。
與這些方法相輔相成，結構基因組學旨在揭示Mtb中每種蛋白質的三維結構——這項工作既可以幫助識別許多Mtb蛋白質的仍然神秘的功能，又可以幫助設計和合成針對關鍵蛋白質特定位點的藥物。這條研究路線非常有希望，以至於一個由來自17個國家的成員組成的全球聯盟正在將其努力完全集中在Mtb的結構基因組學上。迄今為止，該聯盟已幫助確定了該生物體約10%的蛋白質的結構。
另一個值得注意的“組學”分支是化學基因組學，這是一個非常新近建立的研究領域，它有效地顛倒了藥物發現的標準過程。研究人員不是從已知功能的蛋白質開始並尋找抑制其活性的化合物，而是從已知具有理想性狀（例如，抑制細胞培養物中Mtb繁殖的能力）的化合物開始，然後反向工作以識別受該物質損害的微生物酶。這些化合物可以是化學實驗室中合成的分子，也可以是從植物、微生物甚至動物中分離出來的產物。在這種情況下，起始化學物質嚴格地用於揭示脆弱的酶或生物過程，科學家隨後可能會將其識別為藥物開發的靶點。
這種方法如此吸引人的原因是，它使我們能夠利用自然選擇的力量來阻止Mtb。在Mtb和其他分枝桿菌發現人類是如此有吸引力的宿主之前，它們佔據了環境生態位，在那裡它們必須與無數其他細菌競爭食物，進行持續的軍備競賽。因此，細菌生態系統經歷了多輪自然選擇，在大多數情況下，其他細菌已經進化出控制分枝桿菌的方法，這從這些生態系統中細菌型別的多樣性中可見一斑。如果研究人員能夠利用這些競爭細菌進化出的驚人武器庫——應用現代組學工具來識別防禦分子，篩選它們的抗結核潛力，並查明它們在Mtb中的分子靶點——我們很可能會發現全新的藥物類別。然後，我們可以選擇那些擊倒病原體整個系統的藥物，而不是僅僅針對Mtb可能具有解決方法的一個過程。
模型細菌
為了充分利用組學革命的好處，我們需要資訊科技工具，這些工具能夠理解組學實驗產生的大量資料集。事實上，此類工具的開發本身已成為一門學科，稱為生物資訊學。只有藉助這些工具，研究人員才能希望清除藥物開發的另一個障礙：所謂的湧現特性——生物系統的行為，無法從其成分的基本生化特性中預測出來。
借用神經科學的一個例子，意識被認為是大腦生物化學的湧現特性。在體外Mtb的情況下，一種湧現特性是細菌形成“繩索”的趨勢——具有繩索狀外觀的蛇形陣列；這些繩索是由細菌表面分子之間複雜的相互作用產生的，它們的發育是無法從所涉及分子的特性中預測出來的。相應地，在人體宿主中，此類表面分子與免疫系統細胞之間的相互作用導致肉芽腫的形成——宿主細胞和細菌的大聚集體，藥物很難穿透。肉芽腫也是Mtb與其宿主之間相互作用的湧現特性。
藉助生物資訊學，我們希望確定當在體外用新藥治療Mtb時，Mtb的全部4,000個基因、它們相應的蛋白質和細菌的代謝副產物如何反應。此外，在過去的10年中，我們已經開始拼湊出細菌在結核病患者體內（而不是在體外）的確切運作方式。最終目標是在計算機中複製Mtb——也就是說，產生一個細菌的計算機模擬，使其行為就像真菌在體內的行為一樣。這種成就的意義怎麼強調都不為過，因為它將使研究人員能夠準確預測哪些細菌成分是最佳藥物靶點，以及哪些候選藥物最有可能有效地擊中這些靶點。
為了實現這一目標，科學家將需要極其詳細地追蹤該生物體的所有生化途徑（一系列反應），並識別更多由這些途徑的運作產生的湧現特性。這項任務非常艱鉅：我們仍然不知道Mtb蛋白質中可能三分之一的蛋白質首先是做什麼的，更不用說它們相關的途徑是什麼，或者它們會產生什麼湧現特性了。但是，根據目前的進展速度，我們有信心在未來20年內看到一個完整的計算機細菌，它的行為完全像其在實驗室試管中生長的對應物一樣——甚至可能像在人體內一樣。
當然，首先預防結核病感染比在人們生病後進行治療要好。為此，正在努力開發一種疫苗，該疫苗比BCG疫苗更能提供針對該疾病的保護。一些開發商正在嘗試改進現有疫苗；其他人正在嘗試製造全新的疫苗。但是目前，這項工作大多註定要進行反覆試驗，因為我們不瞭解目前的疫苗為什麼不起作用，也不知道如何在不進行人體候選疫苗測試的情況下預測什麼會起作用。
在其他有疫苗可用的疾病中，從最初的感染中倖存下來可以提供對未來感染的免疫力。然而，在結核病中，最初的感染不會提供任何此類保護。因此，僅僅基於減毒版結核病的疫苗將不起作用。僅僅開發計算機細菌就可以大大加速藥物開發，而增強疫苗開發則需要計算機細菌和計算機人類才能成功。這樣的安排將使我們能夠系統地探索改變細菌對人類的影響。
馬爾科姆·格拉德威爾在他的著作引爆點中將所述點定義為“變革勢頭變得不可阻擋的水平”。從來沒有像現在這樣迫切需要更好的診斷測試、藥物療法和結核病疫苗。還有許多工作要做，但是隨著智人和結核分枝桿菌的基因組都被解碼，並且空前數量的腦力現在都集中在解決這個問題上，變革的勢頭確實是不可阻擋的。
注：本文最初印刷時的標題為“對抗結核病的新策略”。