今天，世界上較富裕地區的大多數人認為肺結核，如果他們還會想到它的話，也只是將其視為歷史的幽靈。在古代，這種頑固的細菌感染吞噬了無數人的身體，無論貧富，使他們的肺部充滿了血痰。隨著肺結核在隨後的幾個世紀中蔓延，它繼續跨越經濟和階級界限進行攻擊，影響著名人和默默無聞的人。其更著名的受害者包括：詩人曼努埃爾·班德拉、作家艾米莉和安妮·勃朗特，以及雕塑家弗雷德里克-奧古斯特·巴特霍爾迪，他設計了自由女神像。到20世紀初，人類已經開始透過公共衛生運動、改善的生活水平，以及最終的抗生素和效果一般的疫苗進行反擊。儘管在2011年，肺結核使近900萬人患病，其中140萬人死亡，主要在地球上較貧窮的地區，但自1990年以來，死亡率仍然下降了三分之一以上。情況正在好轉——或者看起來可能是這樣。
然而，新的基因研究表明，導致肺結核的細菌可能會變得比以往任何時候都更強大、更致命——而且不僅僅是因為某些菌株對抗生素標準療法產生了耐藥性。一小群但影響力越來越大的研究人員認為，結核分枝桿菌可能沿著一條意想不到的且特別危險的道路進化。科學家們發現，肺結核可以分為七個基因相關的菌株家族，其中至少有一個家族具有驚人的毒力，容易產生耐藥性，並且特別適合在我們日益互聯、人口稠密的世界中傳播疾病。
與此同時，研究人員擔心，目前的治療方法和唯一的部分有效疫苗實際上可能正在幫助細菌變得更加難以控制。臨床醫生長期以來都知道，不完全的治療會產生耐抗生素的肺結核菌株。然而，他們現在意識到，即使是成功的干預措施也可能存在問題，如果這些措施更擅長清除較溫和、生長較慢的肺結核微生物群。這種不同的影響將允許更具侵略性、傳播速度更快的細菌家族建立更強大的立足點。
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更重要的是，如果目標菌株不是正在全球傳播的菌株，那麼開發新療法和診斷測試的努力可能會註定失敗。如果這些擔憂成為現實，肺結核發病率有一天可能會在全球範圍內再次開始上升，並且這種疾病可能會變得更難治療，並在迄今為止相對沒有這種災難的人群中更廣泛地傳播。
儘管如此，仍然有希望的空間。基因工作為如何對抗更令人擔憂的肺結核細菌群提供了一些見解。“也許目標不應該是根除這種疾病，”美國國家過敏和傳染病研究所肺結核研究負責人克利夫頓·E·巴里三世建議道。他和其他人提出，與其試圖消除所有致病性肺結核微生物，不如將目標定為支援更溫和、更可能保持休眠狀態的細菌。當然，設計如此成功的僵持局面是一個困難而複雜的問題。
一次神秘的爆發
最新的發現源於對另一場令公共衛生專家感到沮喪的意外事件的研究，該事件始於1986年。那一年，紐約市的官員完全被一種具有侵略性的多藥耐藥性肺結核疫情措手不及，這場疫情花費了大約十年時間和數億美元才得到控制——主要是透過嚴格追蹤活動性疾病患者，並確保他們完成了六到九個月的抗生素聯合治療。（在某些情況下，需要兩年時間才能殺死所有存在的細菌。）
當時，專家們對控制肺結核的能力變得如此自信，以至於大多數旨在檢測肺結核病例的專案都被關閉了，研究經費也減少到涓涓細流。美國國立衛生研究院在1985年將其在肺結核上的支出減少到微不足道的30萬美元，據一位研究人員稱，研究肺結核的學者實際上可以擠進一輛小型貨車。在紐約市——一個多世紀以來一直是該疾病最嚴重肆虐和對抗肺結核的最大公共衛生進步的所在地——到1980年代後期，只有八家治療診所仍在開放。
幾年之內，病例的穩定下降停止了，並且在沒有明顯警告的情況下，趨勢線發生了逆轉。即使是堅持艱苦治療方案的勤奮患者，標準的抗肺結核藥物也無法再可預測地控制感染。
感到震驚的公共衛生部門考慮了所有可能的解釋。許多新病例發生在近期移民和一些艾滋病毒患者身上，這很有道理。全球約有三分之一的人口攜帶潛伏性肺結核感染，直到某些因素（如壓力或另一種疾病）重新啟用細菌，導致細菌和人體自身的免疫反應攻擊肺組織，從而開始向其他人傳播。移民來自東南亞、東亞和墨西哥，這些地區的肺結核發病率是美國的10到30倍。1980年代中期艾滋病毒患者的高發病率似乎也很合乎邏輯，因為這些人的免疫系統通常會受到損害，這可能會使潛伏感染變得活躍。
然而，對疫情的這些標準解釋並不符合所有事實。這一次，肺結核在紐約市的弱勢群體中傳播的速度比過去幾代人看到的都要快，而且人們的死亡率也比正常情況高得多。一定還有其他因素在推動肺結核的再次出現，這種疾病很快也開始在佛羅里達州、夏威夷州、德克薩斯州和加利福尼亞州奪走生命。
新的見解
答案，至少在某種程度上，被證明是以前未被識別的肺結核細菌群體的活動，這些細菌比經典的細菌更容易傳播且更致命，經典的細菌往往繁殖緩慢，並在初始感染後進入長期靜止期，包括在未經治療的病例中。人體產生免疫反應，將細菌隔離在一個空腔中，兩者開始一種不安的休戰狀態，這種狀態可以持續數十年。
今天，研究人員將新發現的肺結核微生物集合稱為北京群體（因為後來發現病例最集中的地方在中國首都）。最終，他們瞭解到它是六個大型肺結核細菌家族之一的子集。（迄今為止僅在非洲之角發現的第七個家族已在過去六個月內報告。）直到1990年代初，沒有人意識到結核分枝桿菌甚至有多個家族。
肺結核菌株屬於不同群體的第一個線索出現在1991年的舊金山，當時在一家為艾滋病毒感染者提供的無家可歸者收容所爆發疫情。彼得·斯莫爾，現任比爾及梅琳達·蓋茨基金會高階專案官員，當時是舊金山總醫院的住院醫師，他在那裡與著名的肺結核專家菲利普·霍普韋爾共事。斯莫爾剛剛學會如何使用某些出現在其DNA中的模式來追蹤單個肺結核菌株的傳播——這是一種當時正在開發的強大的新型分子生物學技術。當公共衛生服務人員承擔起與每個與感染者有過接觸的人聯絡的光榮任務時，斯莫爾的任務是識別和追蹤所涉及的肺結核細菌。
結果令人震驚：在收容所的14名在四個月內生病的人中，斯莫爾發現11人感染了相同的肺結核菌株，該菌株透過其獨特的DNA指紋（僅在該菌株中發現的程式碼字母模式）進行識別。擁有相同的菌株意味著這11個人的疾病源於近期感染的傳播，而不是潛伏感染的重新啟用（這將產生不同的遺傳譜）。此外，從最初感染到全面發病和傳播給另一個人的過程非常迅速。
“這是一個巨大的警鐘，”斯莫爾說。研究人員原本預計會在免疫系統受損的個體中發現重新啟用的疾病，而不是新感染。他們對細菌從一個人傳播到另一個人以及疾病進展的速度感到震驚。艾滋病毒和肺結核似乎在其對人體免疫系統的攻擊中協同作用。一種更快地度過潛伏期並且更具傳染性的細菌將特別難以控制和保持遏制。
當該團隊擴大研究範圍以包括移民時，他們發現了完全符合他們預期的模式，這並沒有帶來安慰。這一次，基因測試表明，正如預期的那樣，該疾病主要源於已重新啟用的潛伏感染。
然而，研究人員發現並非所有肺結核菌株的傳播速度都相同，這很奇怪，因為他們當時認為所有菌株的行為都大致相同。斯莫爾和他的同事們會發現一位患者的肺結核指紋遍佈整個城市，而另一位非常相似的患者的肺結核指紋則不會出現在其他人身上。“你忍不住會想，‘好吧，也許細菌有所不同，’這在當時是一個相當激進的想法，”斯莫爾說。
他們的發現對公共衛生具有重要意義；臨床醫生需要加強努力以減少傳播，並確保患者完成治療。他們還挑戰研究人員重新思考他們對生物體本身的理解，包括肺結核可能最早何時影響人類。如果所有肺結核菌株都屬於一個以相同方式引起疾病的大型家族（正如長期以來假設的那樣），那麼結核分枝桿菌很可能起源於不久前，也許是1萬年前。另一方面，如果不同的肺結核微生物家族已經進化並且傳播速度不同，那麼該生物體可能存在的時間比任何人懷疑的都要長得多，這使其有足夠的時間多樣化。事實上，在2005年，巴黎巴斯德研究所的研究人員進行了一項基因分析，表明結核分枝桿菌可能早在三百萬年前就從祖先物種進化而來。
驚人的證據
事實證明，舊金山灣區是檢驗結核分枝桿菌可以分為與特定地理區域相關的不同微生物家族的假設的理想地點。它擁有來自非洲、拉丁美洲、東歐和亞洲多個地區的移民，在許多方面都是世界的一個縮影。在2000年代初期，一群研究人員——其中許多人曾在舊金山肺結核爆發期間與斯莫爾和霍普韋爾合作——開始研究來自不同肺結核患者的樣本，並比較其細菌基因組中的分子標記。
該小組使用1991年至2001年間從代表80個國家的個體收集的875個菌株，識別出存在於某些菌株中但不存在於其他菌株中的DNA片段。根據這些差異，科學家們發現這些菌株分為六個主要家族，這些家族顯然起源於世界不同地區，而且似乎仍在感染最近居住在這些地區的人。其中有三個古老的家族，包括兩個僅在西非發現的家族，以及另一個在非洲興起，然後在6萬多年前隨人類沿印度洋遷移的家族。還有三個更現代的譜系在西歐（19世紀末傳播到美洲）、印度北部和東亞（北京群體被證明是該家族的傑出成員）發展起來。非洲似乎是所有六個譜系的宿主，儘管歐美家族分佈廣泛，北京菌株在全球範圍內迅速站穩腳跟。
當時在西雅圖系統生物學研究所的塞巴斯蒂安·加涅克斯與斯坦福大學的人口遺傳學家馬庫斯·費爾德曼等人合作，追蹤了每個譜系的祖先生活史。透過比較89個關鍵基因（其中大多數對細菌的持續生存至關重要）的DNA序列，加涅克斯和他的同事可以估計不同譜系的年齡和地理移動。這些所謂的管家基因承受著巨大的進化壓力以保持不變；任何變化都更可能損害而不是幫助細菌。因此，菌株的匹配度越高，它們的親緣關係就越近，而遺傳多樣性最高的群體將屬於最古老的家族。
研究人員推測，來自非洲的最古老的肺結核譜系可能已經在小型、分散的狩獵採集群體中紮根。當時，有限的傳播機會可能導致了肺結核的特徵性潛伏期。例如，它可能會感染一個孩子，等待一代人，然後在適當的時候重新啟用以感染新的家庭成員。該小組提出，隨著古代人類開始在陸地上遷徙，該生物體也隨之而來，印度洋譜系得以發展，從而利用了不斷增長的人口。後來的遷徙和人口擴張為三個更現代的譜系的出現和適應其宿主提供了沃土。隨著人類的旅行、貿易、擠進擁擠的城市、參戰和死亡，肺結核也隨之而來，導致越來越頻繁和更嚴重的疾病。
譜系之間的遺傳聚類提供了分枝桿菌已與其宿主共同進化的證據。加涅克斯強調這完全是一種謹慎的猜測，他提出了“走出非洲再回到非洲”的假說。他認為，現代譜系是沿著早期人類走出非洲的遷徙路線出現的，然後最近又回到了非洲並再次走出去。例如，歐美菌株家族隨著殖民化傳播到非洲、亞洲和中東。東亞譜系在17世紀和18世紀透過東南亞奴隸遷移到南非，另一波浪潮緊隨其後，透過中國金礦工人而來。
細菌家族的多樣化及其在全球範圍內的傳播表明，宿主和病原體之間存在複雜的共同進化，這種進化可能仍在進行中。每當人們擠進過度擁擠的居住空間時，潛伏期較短的更具侵略性的肺結核菌株就會迅速傳播。與此同時，較古老的西非和印度洋譜系傾向於在人口較少的地區繁衍生息，導致疾病進展較慢。“如果宿主非常少，那麼變得非常有毒是不划算的，因為你會殺死你所有的宿主，然後你就會和你所有的宿主一起滅絕，”加涅克斯說，他現在是瑞士巴塞爾熱帶和公共衛生研究所肺結核研究的負責人。甘比亞一項為期兩年的研究似乎支援了這一觀點：接觸現代肺結核菌株的患者進展為活動性疾病的可能性幾乎是原來的三倍。事實上，即使在非洲，更具侵略性的肺結核菌株也已開始取代最古老的兩個譜系。
現在怎麼辦？
自1990年代以來產生的所有資料都始終將北京菌株群體標記為特別令人擔憂的群體。它似乎更容易傳播並導致更嚴重的疾病，甚至可能特別擅長對抗生素類藥物產生耐藥性。1998年，研究人員確定，在1980年代和1990年代刺激紐約市爆發疫情的侵略性菌株也屬於該群體。
同樣重要的是，推動肺結核在全球範圍內持續肆虐的是人們生活的環境條件。斯莫爾於2011年移居印度，至今仍居住在那裡，以瞭解在肺結核最嚴重的滋生地之一與肺結核共存的現實。他指出，肺結核細菌不會在真空中傳播。肺結核患者也可能營養不良或酗酒，或者可能避免服用藥物。似乎不僅艾滋病毒，而且糖尿病也與該生物體協同作用，以操縱免疫反應，從而促進傳播和啟用。擁擠的住房、空氣質量差、飢餓和恥辱感等社會條件往往會使情況變得更糟。
斯莫爾說，細菌和人類環境的相互作用值得注意。研究人員懷疑，例如，某些肺結核菌株傾向於引發快速的免疫反應，導致肺部迅速形成空洞，並從潛伏期迅速發展為疾病。其他菌株傾向於抑制免疫系統，從而在不同的器官中安家。斯莫爾說，在宿主和病原體之間複雜的對話中，“其中一些菌株似乎真的很擅長調低免疫系統，而另一些菌株則擅長調高免疫系統。”
在對各種菌株的遺傳分子進行仔細檢查後，斯莫爾和加涅克斯發現，這種細菌沒有遵循大多數人類病原體的進化途徑。賦予細菌外蛋白（人體免疫系統識別和靶向的部分）的DNA沒有隨著時間的推移而改變，而是保持不變。通常，致病細菌被迫改變其蛋白質外殼，否則就有可能在幾代人內從人類群體中被淘汰。這一奇怪的發現對目前正在開發的一些抗肺結核新疫苗具有重要的意義。根據定義，疫苗旨在增強人體對感染的免疫反應以消除感染。然而，對於肺結核，這種增強可能會適得其反地增強傳播。一種已經進化為增強免疫反應的細菌家族可能會因進一步啟用接種疫苗的人的免疫系統的疫苗而得到幫助，而不是受到傷害。
“再說一遍，這有點複雜，”斯莫爾解釋道。一旦進入人體，肺結核細菌實際上並不會做太多事情。是人體自身試圖擺脫感染的努力造成了最大的損害。例如，免疫系統的白細胞會在肺部形成空腔，肺結核菌就在那裡被隔離起來。“因此，增強宿主反應可能是在幫助細菌，而不是宿主，”他說。“這只是一種理論，因為強烈的反應也可能阻止細菌首先站穩腳跟。但如果這是真的，它就具有重要的意義。”
路易斯維爾大學的進化生物學家保羅·W·埃瓦爾德支援斯莫爾的擔憂。今天使用的疫苗主要保護高危地區的兒童免受諸如肺結核腦膜炎等嚴重併發症的侵害，該疫苗已有大約90年的歷史，已接種給約10億人。埃瓦爾德認為，這種基於感染牛的密切相關細菌的減毒菌株的接種，可能無意中鼓勵了更致命的結核分枝桿菌菌株的繁榮。“人們開始意識到這是一種複雜的生物體，它正在與人類一起進化，”埃瓦爾德說。
這種相互作用意味著，學習如何透過使用標準的公共衛生措施和更復雜的療法來指導肺結核的進化可能有助於戰勝它。例如，改善住房以減少擁擠並加強空氣流通可能有利於毒力較弱的肺結核菌株。但是，改善居住在世界貧民窟的十億人的生活條件比分發藥丸要困難得多。（另一方面，1901年透過並實施的一項法律規定，在公寓樓中增加空氣和光照的獲取量，這有助於在抗生素出現之前的幾年中降低紐約市的肺結核感染率。）加涅克斯本人也預見到需要將免疫學家、生態學家、進化生物學家、種群遺傳學家和社會科學家聚集在一起，以解決肺結核傳播自身、引起疾病和適應不同環境的所有方面。他承認，這種跨學科的合作關係在紙上聽起來往往比在實踐中有效：“但最終，我認為這就是我們所需要的。”
加涅克斯希望正在開發新的診斷工具、治療方法和疫苗的研究人員至少考慮針對來自世界不同地區的各種菌株對其進行測試。目前，大多數測試僅針對60多年前首次在實驗室中培養的菌株進行檢查，這些菌株可能不再具有相關性。由於某些譜系可能天然對新藥具有耐藥性或易於逃避免疫診斷測試，因此忽視肺結核的家族樹可能會被證明是對全球數百萬人判處死刑。