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繼 2007 年發現將人類皮膚細胞轉化為幹細胞的方法這一令人興奮的發現之後，隨之而來的是真正嘗試製造足夠數量的這些誘導多能幹 (iPS) 細胞* 的挫敗感。這個過程的效率非常低，科學家通常只從人類皮膚或成纖維細胞樣本中獲得 0.01% 的細胞，在用用於誘導多能性的逆轉錄病毒感染成纖維細胞後，形成 iPS 細胞群落。“三年前我們幾乎放棄了，”中國廣州廣州生物醫藥與健康研究院院長、教授裴端卿博士說。
但中國科學院裴的研究小組堅持不懈，現在發現一種簡單的化學物質可以大大促進 iPS 細胞的轉化。透過在人類皮膚細胞生長的培養基中新增維生素 C，研究人員成功地將 1% 到 2% 的細胞（相比之下，只有 0.01%）轉化為 iPS 細胞群落。“一旦你達到了個位數頻率，那就不再是罕見事件了，”裴說。他認為，這種產量可以讓科學家最終研究細胞在發生轉化時內部發生的情況。該研究結果於 12 月 24 日發表在《細胞幹細胞》雜誌上。
最終目標是透過用更安全的蛋白質和化學物質（包括維生素 C）的混合物替換可能危險的逆轉錄病毒，使 iPS 細胞成為有效的治療選擇。
裴的研究小組確定維生素 C 的有益作用的途徑始於意識到誘導細胞變得多能的因素正在導致細胞產生被稱為活性氧（ROS）的自由基。“高水平的 ROS 對成纖維細胞絕對非常不利，”裴說，因為它會以更快的速度誘導細胞死亡。
為了提高細胞的存活率及其成為 iPS 細胞的可能性，裴的研究團隊測試了各種具有抗氧化特性的化學物質。研究人員從已顯示以高於人類成纖維細胞的頻率恢復為 iPS 細胞的小鼠胚胎的成纖維細胞開始。首先，他們用逆轉錄病毒感染細胞，從而觸發細胞中四種胚胎細胞特異性基因的表達。然後，他們讓細胞生長，無論是否新增維生素 C。
十天後，當細胞通常開始被重程式設計為 iPS 細胞時，裴的研究小組發現，含有維生素 C的培養皿中的存活小鼠細胞比沒有維生素 C 的培養皿中的細胞多 30%，這表明維生素有助於細胞存活。解釋這種提高的存活率的一種可能機制是，暴露於抗壞血酸的細胞的腫瘤抑制蛋白 p53 的水平較低，而 p53 會引發細胞死亡。
令人驚訝的是，研究人員發現維生素 C 不僅有助於細胞存活，而且還將它們向多能性的發展提高了一個數量級。14 天后，當細胞開始完全多能時，與沒有維生素 C 的培養基中僅有 0.1% 到 0.2% 的細胞群落相比，在有維生素 C 的培養基中生長的 10% 到 20% 的小鼠細胞表達了與多能性相關的基因。該小組在人類成纖維細胞重程式設計中也看到了類似的改進，從沒有維生素 C 的 0.01% 提高到有維生素 C 的 1%。當測試其他抗氧化劑時，沒有一種能夠促進多能性的發展。
裴認為，抗壞血酸透過其抗氧化特性以及一種尚未知的機制，正在刺激小鼠和人類細胞多能性的誘導。他說，ROS 過多，重程式設計“機器”就不會啟動。但是，一旦 ROS 減少，機器就會啟動，而維生素 C 可以使其更順暢地執行。“如果你的 ROS 過多，整個[重程式設計]機器就不會移動，但是一旦你[減少] ROS，我認為維生素 C 會做一些[其他]事情來使機器更順暢地移動，”他說。
哈佛醫學院分子神經生物學實驗室主任金光洙說：“總的來說，我認為這是一個相當大的進步。”金開發了一種透過將誘導多能性的四種蛋白質直接輸送到細胞中來提高 iPS 細胞安全性的系統。由於它避免了將其基因組整合到細胞染色體中的逆轉錄病毒，因此他的系統攜帶的潛在致癌突變風險較低。但是效率很低——只有病毒法的 1% 到 10%——而且速度慢得多。“我們需要一種不同的方法，”他說。
這種方法可能是將四種誘導多能性的蛋白質新增到細胞中，以啟動重程式設計“機器”，然後透過包括維生素 C在內的化學物質組合來提高效率。裴目前正在嘗試最佳化細胞生長的培養基。儘管他懷疑其他任何抗氧化劑都會產生與抗壞血酸相同的效果，但裴認為某些生長因子可以進一步改善培養條件。事實上，他的小組發現將維生素 C 與有助於誘導多能性的丙戊酸結合使用，可以將人類成纖維細胞的轉化效率從 1% 提高到 6%。
這種效率水平足以推動 iPS 細胞的研究。“我們不需要生成 50% 的細胞……只要我們能夠可重複地生成足夠數量的 iPS 細胞系，”金說，並補充說 1% 的轉化效率可能就足夠了。
金說，最終，研究人員必須將 iPS 細胞分化成某些細胞型別，他自己已經將更有爭議的胚胎幹細胞分化成神經元，以嘗試治療帕金森病。
但是，金指出，首先，應該對這些維生素 C 誘導的多能細胞進行幾項研究。一個可能的問題是，維生素 C 會導致細胞表達較低水平的 p53，這對於DNA 損傷的修復很重要。儘管裴的研究小組在用維生素 C 生長的細胞中沒有發現任何染色體異常，但金表示需要更高解析度的分析來確保沒有突變。
由於裴的方法的產量相對較高，因此應該可以進行這些分析和其他 iPS 細胞的研究。現在，研究人員可能能夠生成足夠的細胞來研究 iPS 細胞的機制，並提高其安全性和有效性。“這是全球性的努力，旨在提高效率，使科學界的參與更加廣泛，”裴說。
*注（2009 年 12 月 29 日）：此句子在發表後進行了編輯，以更正第一個人類 iPS 細胞的年份。