哈維穆德學院的生物學家 William K. Purves 提供了以下解釋：
要理解為什麼某種物質嚐起來是甜的，但卻不會給飲食增加卡路里，我們應該解決兩個問題。首先，從營養學的角度來說，卡路里是什麼？其次，什麼是甜味？
卡路里是衡量我們消化和代謝食物時所釋放能量的單位。能量驅動我們補充已丟失的分子，使我們能夠移動等等；我們將多餘的能量以脂肪的形式儲存起來。一種我們不代謝的物質不會釋放能量，它“不含卡路里”，也不是食物。
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甜味源於分子與我們味蕾中的特定受體蛋白的結合。味蕾中的甜味感覺細胞在其質膜中嵌入了這些受體蛋白分子。分子與受體蛋白的結合會在味覺感覺細胞內啟動一系列事件，最終向相鄰的感覺神經元釋放一個訊號分子，導致神經元向大腦傳送衝動。在大腦內，這些來自味蕾的訊號會導致實際的甜味感覺。具有不同受體蛋白的其他感覺細胞會報告其他味覺模式：鹹、酸、苦和“鮮味”（也稱為穀氨酸或“肉味”）。
“甜味受體”結合與大腦中的感覺之間發生的事件與分子是否可以被代謝以產生能量並因此“含有卡路里”無關。味道的唯一因素是分子是否可以與受體結合。
那麼，是什麼決定了這種結合能力呢？在2001年4月，兩個研究小組獨立發表了對這個問題做出解答的論文。兩篇論文都宣佈並描述了一種名為T1r3的蛋白質，它似乎是甜味物質的主要受體。T1r3 的分子結構可以在這裡看到。像所有受體蛋白一樣，T1r3 有一個明確的“口袋”，較小的分子可以進入並可能結合。結合取決於分子形狀的良好匹配以及化學相互作用以穩定結合的基團的存在。
蔗糖，糖罐中的糖，與 T1r3 的結合效果很好，因此導致大腦產生甜味的感覺。酶很容易代謝蔗糖，釋放能量，如果我們的飲食包含過多的卡路里，則會導致脂肪沉積。
糖精，曾經是最受歡迎的人造甜味劑，由於兩種分子的結構不同，與 T1r3 的結合強度遠高於蔗糖。因此，我們感覺糖精的甜度約為相同量蔗糖的 300 倍。此外，糖精在體內透過時不會被代謝，因此不含熱量。
阿斯巴甜（紐特TM），目前最常用的人造甜味劑，與 T1r3 的結合強度也高於蔗糖，嚐起來甜度幾乎是蔗糖的 200 倍。然而，與糖精不同，阿斯巴甜會被代謝，產生甲醇和氨基酸苯丙氨酸和天冬氨酸。這些產物的進一步代謝確實會產生卡路里，但遠少於產生相同甜味效果所需的蔗糖所產生的卡路里。
Arno F. Spatola 是路易斯維爾大學的化學教授和分子多樣性和藥物設計研究所的所長，他目前的研究重點是肽，包括人造甜味劑。他提供了以下答案：
人造甜味劑有任何熱量值嗎？我如何才能擁有我的蛋糕（食物的甜味）並且又能吃它（避免因攝入過多卡路里而體重增加）呢？這些問題的答案，就像在大多數科學領域一樣，取決於情況。
甜味是一種味覺，只需要與我們舌頭上的受體相互作用。許多糖替代品，如糖精和乙醯磺胺酸鉀（也稱為 SunetteTM），不提供任何卡路里。這意味著它們不會作為產生三磷酸腺苷 (ATP) 形式能量的正常生化途徑的一部分被代謝。在某些情況下，會新增少量的新增劑，如乳糖，以改善流動特性或增加產品的體積。但是，這些新增成分的量非常小，以至於它們不代表大量的產生能量的食物。