過去十年遺傳學的主要目標之一，是從人與人之間DNA差異的角度來理解人類的健康和疾病。但即使是身高這樣相對簡單的特徵，也難以被簡化為特定的基因組合。鑑於這一缺點，一些研究人員認為，應該更加關注對可遺傳性狀的另一種解釋：表觀遺傳學，即控制基因活動潛力的分子過程。現在的證據表明，表觀遺傳學可能導致肥胖症和癌症的遺傳形式。
研究最充分的表觀遺傳調控形式是甲基化，即向DNA新增由碳和氫原子組成的原子簇（甲基）。根據甲基的位置，甲基會指示細胞忽略DNA片段中存在的任何基因。在胚胎髮育過程中，未分化的幹細胞會積累甲基和其他表觀遺傳標記，這些標記將它們匯入三個胚層之一，每個胚層都會產生不同組的成人組織。2008年，美國國立衛生研究院啟動了耗資1.9億美元的“路線圖表觀基因組學計劃”，目標是對主要人類細胞型別和組織中的表觀遺傳標記進行編目。該專案的資料中心，貝勒醫學院的Arthur L. Beaudet表示，第一批結果可能會在今年晚些時候公佈，並證實不同的實驗室可以從相同的細胞中獲得相同的結果。“人們不能自動地認為事情會如此順利，”他說。
到目前為止，研究表觀遺傳效應的最佳方法是一種稱為刺豚鼠可育黃的小鼠品系。在這些小鼠中，逆轉錄轉座子（一種移動DNA片段）已插入到控制皮毛顏色的基因中。攜帶相同基因的小鼠可能是黃色或棕色，具體取決於逆轉錄轉座子上甲基的數量。這種甲基化標記通常會在動物的生殖細胞中被清除。但1999年，由澳大利亞悉尼大學的遺傳學家領導的一個小組發現，毛色基因的甲基化在雌性種系中持續存在，使其能夠像DNA的變化一樣傳遞給後代。
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刺豚鼠可育黃小鼠可能對人類肥胖症流行病有所啟示。這些動物有暴飲暴食和變得肥胖的傾向。2008年，同樣在貝勒大學的Robert A. Waterland發現，這種特性會從一代刺豚鼠傳遞並放大到下一代，因此他說“較胖的母親生出較胖的後代”。他正在調查這種效應是否可以用下丘腦（大腦中調節食慾的部分）的甲基化模式來解釋。
逆轉錄轉座子可能導致其他表觀遺傳效應。在2000年代初期，加利福尼亞州奧克蘭兒童醫院研究所的遺傳學家David Martin推斷，使逆轉錄轉座子保持失活狀態的沉默機制可能會隨機關閉本應保持開啟狀態的基因。如果沉默發生在負責抑制腫瘤形成的基因中，結果將與使人易患癌症的基因突變相同。
Martin與悉尼聖文森特醫院的同事合作，確定了兩名具有遺傳性非息肉性結直腸癌特徵的個體，這種癌症通常是由使人腫瘤抑制基因MLH1的兩個副本之一失活的突變引起的，但他們沒有表現出突變跡象。相反，兩者的MLH1在血液、毛囊和內頰細胞中都被甲基化——所有這些都來自不同的胚層。
在Martin看來，結果強烈表明，患者從父母之一那裡遺傳了沉默的基因，就像刺豚鼠的情況一樣。儘管一些研究人員認為，受精卵細胞中的基因突變可能是甲基化模式的原因，但Martin表示，最簡單的解釋是遺傳性表觀突變。“沒有人能夠解釋為什麼這些東西實際上不是種系表觀突變，”他說。
如果表觀突變可以發生，那麼同樣的效果應該也會出現在其他基因中。Martin在悉尼維克多·張心臟研究所的同事Catherine Suter正在研究黑色素瘤患者是否在與癌症相關的基因中存在表觀突變。Beaudet說，表觀突變也可能在某些自閉症病例中發揮作用。
研究人員一致認為，他們只是觸及了理解表觀遺傳學在健康和疾病中的作用的皮毛。NIH路線圖專案應該透過允許他們將疾病模型與參考樣本進行比較來提供幫助。杜克大學的表觀遺傳學研究員Randy Jirtle說：“實際上，我們正在試圖弄清楚我們是如何運作的。”“這是一個非常龐大的專案，而且永遠不會消失。”