令人恐懼的推算:H5N1禽流感對人類的致命性可能低於先前認為的水平——也可能並非如此

人們對人際傳播的禽流感的恐懼是否被誇大了?或者,基於當前的死亡率,是否應該為未來H5N1流感的爆發預料最壞的情況?

一個簡單的數學問題是圍繞科學家是否應該被允許發表關於H5N1流感傳播性的挑釁性研究的核心。假設禽流感病毒可以在人與人之間輕易傳播,那麼H5N1大流行對人類來說到底有多致命?

流感科學家傾向於迴避這個問題,他們認為不可能預測該病毒在經過適應人類生理的必要變化後仍會保持多大的致命性。但不可避免地,人們會尋找線索,以瞭解該病毒未來走向的最佳預測指標——它目前的行為。而這看起來非常可怕:已知感染該病毒的人中,高達59%的人死於感染。

更具體地說,在世界衛生組織(WHO)確認檢測呈H5N1陽性的584人中,有345人死亡。(這些數字截至2012年2月8日。)


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但是,如果H5N1的致命性不如官方數字顯示的那麼高呢?

事實上,兩位研究人員已經介入到已經令人擔憂的H5N1出版爭議中,他們堅持認為這些數字是錯誤的,真正的死亡率可能要低得多,而不良政策正受到誇大數字的驅動。

紐約市西奈山醫學院的著名流感病毒學家彼得·帕勒斯,以及紐約市哥倫比亞大學醫學中心的微生物學教授文森特·拉坎尼洛,是強烈反對任何壓制威斯康星大學麥迪遜分校的吉廣川岡和荷蘭伊拉斯謨醫學中心的羅恩·富切爾進行的研究細節的科學家中的一部分。

富切爾和川岡應美國國立衛生研究院的要求,研究了H5N1病毒是否能在非鳥類物種中更易傳播。據報道,他們的研究表明,只需少數突變就可以創造出一種在雪貂之間容易傳播的禽流感病毒。此外,富切爾表示,他的毒株對雪貂的致命性與對鳥類一樣,儘管川岡後來宣佈他的實驗室毒株不具有致命性。

帕勒斯在塔伊亞·王共同撰寫並於2012年1月25日提前發表在《美國國家科學院院刊》上的一篇觀點文章中指出,H5N1人類病例的病死率幾乎可以肯定是“高出幾個數量級”。

從目前的59%的比例開始,如果你開始將小數點向左移動,59變成5.9,然後變成0.59,甚至0.059。小數點的每一次調整都對應一個數量級。(為了比較,目前季節性流感的死亡率低於0.1%,而研究人員估計,1918年致命流感大流行的死亡率約為2%。)

拉坎尼洛在帕勒斯手下做了他的論文研究,他在1月初的受歡迎的《病毒學部落格》中指出,對H5N1殺傷潛力的估計被嚴重高估了。他引用最近發表的一項研究,該研究發現泰國一些村民的血液中可能存在H5N1抗體,他沉思道,如果9%的亞洲農村人口體內有該病毒的抗體,那麼對H5N1危險性的認知將發生巨大變化。

在流感界,很少有人會認為帕勒斯和拉坎尼洛關於病例/死亡率過高的說法是錯誤的。但是,也很難找到許多人同意他們關於病毒意義的結論。

人們普遍認為,被發現並被世界衛生組織統計的病例只是發生的人類感染總數中未知的一部分。官方病例統計肯定遺漏了一些感染——但在《大眾科學》的採訪中,一些流感科學家一致認為,遺漏的數量不足以將H5N1變成一種良性病毒。

“我認為所有這些數字都是靈活的,彼得無疑是對的,它不是60%。但我不知道它到底是多少。而且我認為他也不知道,”德克薩斯大學奧斯汀分校的遺傳學和微生物學主席羅伯特·克魯格說,他的工作重點是流感感染期間發生的分子機制。

“它很危險。有多危險?我不知道……我確信它低於60%,但對於世界來說,一種(人際)傳播的H5N1病毒仍然太高了,”克魯格說,他認為兩篇論文都應該完整發表。

正如帕勒斯在《美國國家科學院院刊》中指出的那樣,病例/死亡率的問題在於,當有人真的病得很重時,人類感染仍然是禽流感病毒的情況通常才會引起醫療部門的注意。事實上,為了按世界衛生組織的定義算作一個病例,一個人必須發高燒,已知接觸過病毒,並且需要檢測出H5N1陽性。測試樣本通常只會在醫院採集,而且該醫院必須能夠進入實驗室。如果H5N1導致輕微病例,那麼根據這個定義,它們不太可能被發現。一個住在偏遠的柬埔寨村莊,感覺不舒服幾天的人,會尋求這種醫療服務嗎?如果存在這樣的H5N1病例,那麼它們被遺漏的事實會人為地降低分母。

“如果你只知道那些會死的病例,那麼你可能會認為病例/死亡率非常高,因為你缺乏對症狀較輕病例的監測,”紐約州羅切斯特大學醫學中心傳染病科主任約翰·J·特雷納說。

但分子呢,或者死亡人數?為了使病例/死亡率下降,分子必須是病例總數中較小的一部分。但美國疾病控制中心(CDC)的流感流行病學家蒂姆·烏耶基指出,很明顯,分子也存在問題,他曾在實地花費大量時間研究人類H5N1病例和爆發。

烏耶基舉例說明了科學文獻中首次報道的推定人際傳播H5N1的情況。那是從2004年9月一名11歲女孩發病開始的三個感染病例群。她和她的姑媽住在一起,而她的母親在遙遠的城市工作。姑媽和回家照顧女孩的母親都生病了;母親和女兒都死了。

所有三人都明顯感染了H5N1——在姑媽身上發現了咽拭子證實了這一點,在母親的組織中也發現了病毒。但是醫院認為這個女孩得了登革熱。當他們意識到這些是H5N1病例時,女孩已經去世了,她的屍體被火化了。官方記錄中,該病例群算作兩個病例,而不是三個病例。烏耶基說,還有其他被指定為可能感染的病例,但從未被正式統計。

鑑於尋找人類病例的系統的侷限性,研究人員一直在進行所謂的血清調查——從可能接觸過該病毒的人群中抽取血液樣本,以檢視他們是否具有針對該病毒的特異性抗體。這將表明他們被感染並存活了下來。自1997年首次發現人類感染H5N1的病例以來,已經完成了20多項此類研究。接受測試的群體包括撲殺受感染雞的工人、照顧H5N1患者的醫護人員、在活畜市場工作的人員以及住在發生病例的村莊的人。這些研究在中國、印度尼西亞、奈及利亞、柬埔寨、泰國和其他地方進行,這一點很重要,因為H5N1病毒的不同亞家族在世界不同地區傳播,而且有些——假設——可能比其他病毒引起更嚴重的疾病。

大多數血清調查的規模都很小;很少有超過500人的。1997年在香港的家禽市場工人中進行的一項研究發現,大約10%的人體內有H5N1抗體,而大多數研究報告要麼沒有陽性,要麼有抗體的人的比例較低。有些低於1%,有兩項在3%到4%的範圍內。

拉坎尼洛用來證明H5N1感染比官方數字顯示的更普遍(因此致命性更低)的研究,尋找了在鳥類中爆發H5N1並且至少報告了一例人類感染的村莊中800名泰國成年人體內抗體的證據。研究人員發現,5.6%的人體內對一種H5N1病毒的抗體水平升高,而3.5%的人體內對另一種H5N1病毒的抗體水平升高。

然而,並非所有人都同意可以用這項特殊的研究來支援拉坎尼洛的論點。泰國研究中用作抗體證據的閾值遠低於大多數研究中使用的閾值。香港大學微生物學系主任馬利克·佩里斯說,在如此低的截止值下,人們無法確定檢測到的是H5N1特異性抗體,還是碰巧與H5N1測試發生交叉反應的其他流感病毒的抗體。佩里斯說,具有對H5N1有反應甚至可能起到保護作用的低水平抗體並不能證明該人感染了H5N1。

泰國研究的資深作者,佛羅里達大學環境與全球衛生系主任格雷戈裡·格雷說,他的團隊使用低閾值是因為他們知道抗體水平會隨著時間的推移而減弱。他們正在尋找“微妙的證據”,證明可能發生在幾年前的感染。但格雷說,不應該過度解讀這些結果。“說這是以人口為基礎的說法是不準確的,說這些都代表了H5N1感染也是不準確的,”他說。

儘管克魯格、特雷納、烏耶基和佩里斯都同意官方的59%的H5N1病例死亡率不是真實數字,但他們都沒有對此感到多少安慰。克魯格感到不安的是,關於這些研究的爭議正在將注意力從其關鍵資訊上轉移開——這種病毒可以適應在哺乳動物(可能包括人類)中傳播。特雷納嘲笑了關於對H5N1的擔憂被誇大的觀點。“如果H5不危險,我們為什麼要費心研究它呢?”他問道。“我認為毫無疑問的是,它沒有我們從病例中看到的那樣危險。但它仍然毫無疑問是一種極其危險的病毒——特別是如果它獲得了人際傳播的能力。”

至於病例/死亡率有多大偏差,目前沒有辦法知道。長期研究這個問題的烏耶基給出了他的估計:“我們遺漏了一些病例嗎?是的,可能我們遺漏了一些。但是我們遺漏了幾十萬例嗎?不,我不這麼認為。我們遺漏了幾萬例嗎?可能沒有。我們遺漏了幾百例嗎?可能。這真的很難知道。”

 

 

Helen Branswell is STAT's infectious diseases and public health reporter. She comes from the Canadian Press, where she was the medical reporter for the past 15 years. Helen cut her infectious diseases teeth during Toronto's SARS outbreak in 2003 and spent the summer of 2004 embedded at the US Centers for Disease Control and Prevention. In 2010-11 she was a Nieman Global Health Fellow at Harvard, where she focused on polio eradication. Warning: Helen asks lots of questions.

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