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來自自然雜誌。
約瑟夫·弗朗西斯得知他的“壞”LDL膽固醇水平是正常值的兩倍後不久，他就發現了降低膽固醇藥物的缺點——以及指導其使用的臨床建議的不足。弗朗西斯是華盛頓特區退伍軍人健康管理局 (VA) 的臨床分析和報告主管，他開始服用立普妥（阿託伐他汀），一種降低膽固醇的他汀類藥物，也是製藥史上最暢銷的藥物。他的LDL水平驟降，但仍略高於臨床指南規定的目標值。新增其他藥物沒有效果，增加立普妥的劑量會使他的肌肉疼痛——這是他汀類藥物的一種罕見副作用，可能會導致肌肉分解。
因此，弗朗西斯退回到中等劑量的立普妥，並決定他可以接受他的高膽固醇。後來，他了解到其他患者正在接受醫生的積極治療，以追求嚴格的LDL目標。但弗朗西斯發現，目標指南背後的科學依據令人驚訝地模稜兩可。“你不能肯定地說，進一步降低LDL水平會對病人有好處，”他說。
標準建議可能很快就會改變。美國國家心肺血液研究所十多年來首次修訂了影響弗朗西斯治療的臨床指南（參見“你能降多低？”）。第四套指南名為ATP IV，預計將於今年晚些時候釋出，由研究所任命的15名心臟病專家組成的小組起草。該指南將為美國及其他地區的臨床實踐定下基調，並將深刻影響醫藥市場。它們還將反映出關於膽固醇目標的日益增長的爭論，這些目標從未在臨床試驗中直接測試過。
自2002年ATP III呼籲醫生將LDL水平降至設定目標以下以來，低膽固醇的概念已成為心臟健康的代名詞。病人吹噓他們的膽固醇分數，醫生開玩笑說要向飲用水中新增他汀類藥物，一些醫院在病人達到膽固醇目標時獎勵醫生。
根據位於康涅狄格州丹伯裡的醫療保健技術和資訊公司IMS Health的資料，2011年，美國醫生開出了近2.5億張降低膽固醇藥物的處方，創造了一個價值185億美元的市場。“特別是製藥行業非常贊成基於目標的措施，”密蘇里州切斯特菲爾德市仁慈健康中心心臟病專家和結果研究主任約瑟夫·德羅茲達說。“它推動了產品的使用。”
芝加哥洛約拉大學斯特里奇醫學院的流行病學家理查德·庫珀說，ATP III反映了醫生們日益增長的共識，即大幅降低膽固醇將降低心臟病發作和中風的可能性，他曾擔任編寫指南的委員會成員。委員會大量借鑑了臨床資料，但也採用了來自基礎研究和臨床試驗事後分析的推斷。庫珀說，設定LDL目標為“低於”特定值是為了傳遞一個資訊。“我們不想明確地說‘越低越好’，因為沒有證據支援這一點，”他說。“但每個人都強烈地感覺到這是正確的答案。”
相比之下，ATP IV委員會承諾嚴格遵守科學，並專注於來自隨機臨床試驗的資料，委員會主席、芝加哥西北大學醫學院心臟病專家尼爾·斯通說。克魯姆霍爾茨認為，如果是這樣，LDL目標將被拋棄，因為它們從未經過明確的測試。臨床試驗反覆表明，他汀類藥物可以降低心臟病發作和中風的風險，但用其他藥物降低LDL的效果並不好。他汀類藥物的益處可能反映了它們對身體的其他影響，包括對抗炎症，炎症是心臟病的另一個風險因素。
克魯姆霍爾茨的懷疑源於經驗。在2008年和2010年，糖尿病心血管風險控制行動 (ACCORD) 臨床試驗報告稱，將血壓或血糖降低到預先設定的目標值並不能降低心臟病發作或中風的風險，這挑戰了傳統觀念。在血糖方面，風險反而加劇了。科羅拉多大學丹佛分校的心臟病專家羅伯特·沃格爾說，該試驗證明了假設風險因素必然在疾病中起因果作用是愚蠢的。“身材矮小的人患心臟病的風險更高，”他說。“但是穿高跟鞋並不能降低你的風險。”
明尼蘇達大學醫學院明尼阿波利斯分校的心臟病專家傑伊·科恩也擔心，關注LDL水平會為他汀類藥物治療選擇錯誤的患者。他指出，大多數心臟病發作的人並沒有高LDL。科恩提倡根據患者動脈的健康狀況，透過超聲等無創檢查來決定是否用他汀類藥物治療患者。“如果你的動脈和心臟是健康的，我不在乎你的LDL或血壓是多少，”他說。
“我們不能僅僅假設改變風險因素就是在改變風險。”
並非所有心臟病專家都希望廢除LDL目標。事實上，馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學醫學院心臟病學研究員塞思·馬丁認為，ATP IV應該進一步降低LDL目標。他說，目標的簡單性有助於傳遞重要的公共衛生資訊，並促使許多患者接受他認為他們需要的他汀類藥物治療。“僅僅把它扔出窗外似乎不是理想的情況。”
馬薩諸塞州沃特敦市場研究公司Decision Resources的分析師唐尼·王說，無論做出什麼決定，製藥行業都將密切關注。儘管大多數他汀類藥物已過專利期，但大型製藥公司正在競相將下一種降低LDL的藥物推向市場。特別是，數百萬美元已投入到抑制一種名為PCSK9的蛋白質的藥物中，PCSK9是一種參與膽固醇合成的酶。這種方法可以降低LDL，但尚未證明可以減少心臟病發作或中風。
弗朗西斯預計新指南將放寬目標。他和他的同事去年秋天決定修改VA自己的臨床標準，使其不再僅僅依賴LDL目標，而是鼓勵醫生在其他方面健康的患者LDL膽固醇偏高時，開出中等劑量的他汀類藥物。他推測，ATP IV指南將採取類似的方法，並指出VA諮詢了幾位也在ATP委員會任職的外部專家。
儘管飲食越來越素食，但弗朗西斯的膽固醇並沒有改變。“有時我想給我的醫生打電話說，‘別擔心那個目標了，’”他說。“它很快就要改變了。”
本故事經Nature許可轉載。它於2013年2月26日首次發表。