一萬年前，當天花首次出現時，人類除了祈求神靈庇佑之外，幾乎無能為力。這種後來被稱為天花（variola）的病毒，首先侵襲鼻子或喉嚨的內膜，然後在全身蔓延，直到皮膚上出現特徵性皮疹，隨後發展成充滿病毒的水皰。在有記載的歷史中，這種“斑點怪物”奪走了高達三分之一感染者的生命。僅在20世紀，它就奪去了超過3億男女老少的生命。
然而，到20世紀70年代末，由於大規模疫苗接種運動保護了數百萬人，並在他們上臂上留下了一個小疤痕，這種致命的瘟疫已從地球上被根除。由於在自然界中無處藏身——人類是該病毒的唯一宿主——天花被徹底消滅。今天，唯一已知的病毒樣本被鎖定在兩個專門的政府實驗室中，一個在美國，另一個在俄羅斯。除非發生災難性的實驗室事故、蓄意釋放或病毒的基因改造，否則天花將永遠不會再次在全球範圍內傳播死亡和苦難。
世界衛生組織組織了根除運動，並在索馬利亞一家醫院的工作人員記錄了最後一例散發病例兩年後，於1979年正式宣佈一切正常。此後，沒有哪個國家對公民進行常規天花疫苗接種，儘管在美國，自2001年9月11日恐怖襲擊事件發生後，開始為某些衛生人員和部分武裝部隊成員接種疫苗。因此，整整一代人在未接觸過疾病或疫苗（有時會引起嚴重的副作用）的情況下長大成人。
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問題就出在這裡。天花疫苗不僅僅能預防天花病毒。任何接種過天花疫苗的人也會對天花病毒的近親——包括猴痘和牛痘——產生免疫力。鑑於當時天花感染的規模要大得多，這種次要保護被認為是微不足道的益處。
現在天花疫苗不再廣泛接種，問題就變成了：這些像天花一樣屬於
沒有人知道猴痘和牛痘會隨著時間推移發生怎樣的變化，但病毒學家擔心，如果它們發生突變，更容易在人與人之間傳播，它們可能會給全球大部分地區帶來災難。這種可怕的可能性促使一小群病毒學家更多地瞭解這些——或任何其他——正在形成的潛在痘病毒瘟疫，以便在它們顯示出發展成更具威脅性的形式的跡象時發出警報。
嚴重程度各異
痘病毒的歷史和生物學為我們提供了一些線索，可以預測天花病毒的近親在未來會如何發展。從歷史上看，包括正痘病毒在內的60%困擾人類的病原體都起源於其他脊椎動物的體內。天花病毒現存的近親——塔特拉痘病毒，於1968年從非洲的一隻野生長爪沙鼠中分離出來。分子分析表明，天花病毒的進化祖先可能起源於非洲齧齒動物物種，可能現已滅絕。同樣，牛痘和猴痘，儘管名稱如此，但它們生活在田鼠、松鼠或其他野生齧齒動物體內。
聖路易斯大學的微生物學家馬克·布勒說，當天花病毒的祖先最初傳播到人類時，可能傳染性不是很強。然後，他和其他研究人員推測，在某個時候，出現了一個更易傳播的變種。這種關鍵的變化使得病毒能夠透過感染者的咳嗽、呼氣或噴嚏傳播。與此同時，人類開始生活在更加擁擠的環境中，使得一個人將感染傳播給另一個人的可能性大大增加。生物變化和環境改變的結合，為新興病毒提供了成為全球瘟疫所需的優勢。
然而，僅僅因為一種病毒容易傳播，並不一定意味著它具有致命性。事實上，科學家仍然無法解釋為什麼痘病毒的嚴重程度差異如此之大。在大多數人中，牛痘、駱駝痘和浣熊痘感染只會引發皮疹，出現充滿病毒的膿皰，這些膿皰會自行無害地消退。另一方面，猴痘感染在人類中可能非常致命。即便如此，並非所有的猴痘病毒都同樣危險。在剛果盆地發現的最嚴重的亞型，會導致約10%的感染者死亡，而來自西非的另一種變種，幾乎從不導致死亡。碰巧的是，2003年西非毒株在美國引起了有史以來首次記錄在案的猴痘病例。此次疫情發生在美國六個州，導致19人住院，其中包括一名患有腦炎的兒童和一名失明女性，需要進行角膜移植。調查人員追溯到感染源頭是來自迦納的齧齒動物，這些齧齒動物將病毒傳播給了寵物草原犬鼠，草原犬鼠又感染了它們的主人。這種中間動物使得通常生活在與人類接觸較少的動物體內的病毒能夠傳播到潛在的大量人群。
細微的基因差異可能有助於解釋痘病毒感染嚴重程度的轉變。例如，一些痘病毒擁有編碼蛋白質的基因，這些蛋白質會干擾免疫系統有效應對感染的能力。當研究人員比較來自不同痘病毒的基因時，他們重點關注了一種在幾種不同型別的痘病毒中發現的基因。在最致命的天花毒株中，該基因觸發了一種蛋白質的產生，證據表明，這種蛋白質阻止了一些免疫細胞有效地協調它們對病毒的反擊。但是，剛果盆地猴痘毒株（其致命性低於天花）中的等效基因，提供了編碼一種短得多的蛋白質的遺傳指令。當研究人員觀察到較溫和的西非猴痘變種時，發現該基因完全缺失，並且無法制造出有問題的蛋白質。因此，證據表明，剛果盆地猴痘毒株中較短的蛋白質，不知何故使其致命性低於天花。
研究人員推測不同種類的痘病毒如何獲得這種基因和其他基因，這表明了為什麼猴痘及其近親可能會變得比現在更危險的威脅。這些基因對於痘病毒複製並非必需，但它們似乎是病毒在進化史上從其感染的生物體中獲得的基因的忠實副本。然而，奇怪的是，病毒在正常的感染週期中，根本不會接近儲存在宿主細胞核中的遺傳物質。
一種可能的解釋，在痘病毒學家中很流行，認為人類或其他脊椎動物宿主同時感染了痘病毒和逆轉錄病毒。研究人員說，這種共同感染可能相當普遍。眾所周知，逆轉錄病毒會將其自身的基因整合到宿主的DNA中。（人類基因組約8%由起源於逆轉錄病毒的DNA組成。）細胞內逆轉錄病毒的不尋常的生化活動，有可能使痘病毒捕獲其宿主的基因。
如果這是真的，這個假設可能會被證明是不祥之兆。痘病毒在基因上是穩定的，通常不會快速突變。如果它們可以從其宿主那裡竊取使其毒性更強的基因，那麼就無法預測一種相對無害的，更不用說已經致命的痘病毒，在適當的情況下會做出什麼。從溫和到危險威脅的轉變，可能比任何人先前懷疑的發生得更快且更不可預測。
天花的“小表親”
目前，猴痘比其任何病毒近親都更有可能成為全球威脅。病毒學家將其稱為天花的“小表親”，部分原因是它引起的疾病在臨床上與天花無法區分。該病毒於1957年首次在圈養猴子中報告，證據表明，它通常生活在非洲齧齒動物中，可能是繩松鼠。迄今為止，疫情主要發生在非洲中部，值得注意的例外是2003年的美國和2006年的蘇丹。
加州大學洛杉磯分校的流行病學家安妮·W·雷蒙在2002年於剛果民主共和國的金沙薩，首次聽說當地居民感染了猴痘。她不知道有多少人被感染，他們是如何接觸到病毒的，也不知道病毒是否會傳播給其他人。但她知道這種疾病危及生命，並想了解更多資訊。
雷蒙有著金色的頭髮和精心修飾的腳趾甲，很難被誤認為是剛果偏遠叢林中的當地人。然而，她曾在非洲歷史本科階段研究過該國的政治，並且能說流利的法語（在以前的比利時殖民地仍然使用法語），以及林加拉語和其他當地語言。她開始四處打聽。“我只是和合適的人交談，問了合適的問題，”她說。“我開始清楚地意識到，實際病例可能比報告的要多得多。”
但是如何找到它們呢？不出所料，鑑於剛果農村地區醫療保健設施的匱乏，很少有病人尋求臨床醫生的幫助。而那些已經康復的人，很難透過血液檢測來識別，因為無法判斷痘病毒抗體的存在，是早期天花疫苗接種的結果，還是另一種痘病毒感染的結果。評估猴痘的發生率，需要找到正處於急性猴痘感染髮作期的人，這時可以從皮膚上的膿皰中檢測病毒本身。
雷蒙開始她的探索，首先在森林深處建立了一個研究地點。那裡沒有道路，沒有手機訊號，也沒有無線電傳輸。她租用飛機進出，花費數天時間步行、乘獨木舟和摩托車，在剛果內陸講林加拉語的村民中追蹤猴痘病例。
結果令人震驚。與世界衛生組織在1981-1986年收集的類似資料相比，雷蒙發現人類猴痘病例的數量增加了20倍。即便如此，她認為她在2010年發表的調查結果仍然被低估了。“這只是冰山一角，”她斷言。畢竟，世衛組織在30年前開展了一項規模更大、資金更充足的猴痘調查行動。與早期規模更大的努力相比，雷蒙的團隊無疑遺漏了更多的病例。
猴痘的興起
儘管猴痘病例的激增超出了任何人的預期，但這並非出乎意料。畢竟，該國大部分人口都沒有接種過痘病毒疫苗。（剛果民主共和國於1980年停止接種天花疫苗。）
進一步的研究表明，還有其他因素在起作用。生態學家詹姆斯·勞埃德-史密斯是雷蒙在加州大學洛杉磯分校的同事，他使用計算機模型來研究疾病如何從動物傳播到人類。根據他對雷蒙資料的分析，天花疫苗的撤回以及隨後對相關痘病毒免疫力的喪失，並不能完全解釋病例的激增。他說，肯定也至少增加了五倍的“溢位”事件，即病毒從受感染的齧齒動物傳播到人類。
為什麼猴痘可能更頻繁地傳播到人類，這仍然是一個推測的問題。可能是持續清理土地用於農業用途和燃燒木材，使越來越多的人接觸到受感染的松鼠、老鼠和其他齧齒動物。此外，由於剛果內戰，更多的當地人可能被迫食用可能受感染的動物。2009年的一項調查（於2011年10月釋出）發現，剛果農村地區有三分之一的人食用在森林中發現的死齧齒動物，並且具有提示性的是，35%的猴痘病例發生在狩獵和耕作季節。（大多數人透過與受感染動物的密切接觸感染猴痘，例如處理或食用它們。）
雷蒙和其他病毒學家擔心，隨著感染人類的機會增多，猴痘可能會更好地適應人體。布勒研究了正痘病毒在人類和動物中引起疾病的方式。他說，猴痘“已經可以殺死人類”，並且它也可以在個體之間傳播——只是傳播性不強。將猴痘轉變為更具傳染性的人類病原體可能只需要對當前的病毒特徵進行一些微小的調整。
牛痘的傳播
關於人和動物感染齧齒動物傳播的牛痘病毒的報告也在增加——這次是在歐洲。
牛痘感染在大多數人中是輕微的。在病毒進入細胞並解除宿主最初的免疫反應後，受害者產生的病毒獵殺抗體可以阻止病原體傳播到全身組織。但在免疫系統減弱的人群中，例如感染艾滋病毒、癌症化療或接受治療以預防移植器官排斥的人群中，情況並非如此。“他們可能會患上類似天花的疾病，並且可能會死亡，”英國利物浦大學的馬爾科姆·貝內特說。公共衛生專家估計，自1972年以來，美國免疫功能低下的人群數量增加了100倍，這些人現在容易受到牛痘和其他痘病毒引起的嚴重疾病的侵害。
獸醫病理學家貝內特研究野生動物中牛痘的生態和進化。他說，在英國，牛痘通常無害地寄生在田鼠、野鼠和林姬鼠體內。家貓從它們捕獵的齧齒動物身上感染病毒。然後，它們將照顧它們的人（通常是近距離接觸）暴露於牛痘，這一連鎖事件佔英國所有人類牛痘病例的一半。
與猴痘一樣，牛痘也已開始入侵其正常宿主範圍之外的生物。由於溫和的冬天和其他有利的氣候條件，田鼠數量激增，大鼠可能已開始在牛痘傳播中發揮中間作用，類似於草原犬鼠在2003年美國猴痘爆發中所起的作用。“已經有大量與動物園或寵物相關的報告，與大鼠有關，”美國疾病控制與預防中心的流行病學家瑪麗·雷諾茲說。她指出，這種趨勢“可能相當令人擔憂，因為黑鼠和褐鼠肯定在全球範圍內非常有效地傳播”。如果牛痘在大鼠中紮根，而不僅僅是在田鼠和林姬鼠中，那麼可能會有數百萬人更容易被感染，例如，被咬傷或接觸到它們的糞便。
事實上，正痘病毒非常擅長在新的物種中定殖。例如，用於製造現代天花疫苗的牛痘病毒，現在在巴西的奶牛以及印度的水牛中自由繁殖。雷諾茲指出，還有“一系列尚未分離或完全表徵的正痘病毒”。如果有合適的機會，那些不太熟悉的痘病毒株可能會將其範圍擴充套件到新的地區和物種。“有些會對人類致病，”貝內特補充說。“它們只是還沒有成功地實現物種跳躍。”
武裝起來並保持警惕
隨著從未接種過天花疫苗的人群不斷增長，痘病毒學家預計，人類猴痘、牛痘和其他痘病毒病例的發生率將繼續上升。
如果這些痘病毒中的任何一種變得擅長危害人類，那麼就需要新的藥物和疫苗——以及使用它們所需的資源——來遏制這種威脅。由於9/11事件後對蓄意釋放天花的擔憂，正在開發大量新的疫苗和藥物來對抗天花。這些藥物也可能為預防自然出現的新型痘病毒提供保護。但是生產和分發它們，以及防範其不可避免的副作用，將是一項複雜且代價高昂的任務。新型天花疫苗，例如巴伐利亞-北歐公司的Imvamune，被設計為即使對免疫功能低下的人也安全接種，但它們必須以更高的劑量給藥，並且需要接種兩劑而不是一劑，這使得它們比傳統的天花疫苗更昂貴。Siga Technologies公司生產的一種名為ST 246的新藥，可以阻止正痘病毒從宿主的一個細胞傳播到另一個細胞。儘管尚未獲得美國食品和藥物管理局的批准，但聯邦政府已經購買了大量的ST 246，並將其新增到國家生物防禦儲備庫中。
在剛果河盆地農村地區等衛生資金有限的地方，目前最好的希望似乎是加強監測，並結合社群教育計劃。例如，美國疾病控制與預防中心與當地衛生官員和志願非政府組織在剛果民主共和國開展的一項猴痘教育計劃，將當地能夠識別猴痘病例的人的比例從23%提高到61%。雷蒙對猴痘的艱苦監測工作也在繼續進行，新的研究旨在對今天感染動物和人類的變種中的基因進行測序，以瞭解病毒可能正在發生怎樣的變化。更好的檢測意味著有更多的機會照顧和隔離受感染的個體，從而減少病毒突變成新的形式，並在人與人之間更有效地傳播的機會。
當那位21歲的索馬利亞醫院工作人員在1977年清除他的天花感染時，痘病毒與人類之間的古老戰爭可能並未結束。憑藉新的工具和更好的監測，科學家們比以往任何時候都武裝得更好，也更加警惕。但是，為了防止另一種瘟疫降臨人類，社會將需要在未來一段時間內保持這些防禦措施。