胚胎髮育中的癌症線索

將腫瘤視為細胞妊娠,重新思考癌症

癌症不被視為單一疾病而是多種疾病的原因之一是,每個癌細胞似乎都以自己的方式功能失調。細胞DNA中的隨機突變啟動了其向異常行為的滑動。並且隨著更多突變的積累,這種隨機性也被認為解釋了不同患者腫瘤的多樣性,即使它們是相同組織的癌症。但是,越來越多的證據表明,腫瘤細胞的瘋狂行為是有章可循的,這使得一些科學家重新評估癌症的本質。

哈佛-麻省理工學院健康科學與技術部的 Isaac S. Kohane 分析了來自數十種組織型別的腫瘤,編目了癌細胞中令人驚訝但又熟悉的基因活動模式——它們與胚胎和胎兒發育各個階段活躍的程式化基因指令相同。驅動胚胎早期生長以及子宮內肢體和其他結構後期形成的整套基因通常在生命的其餘時間裡會沉默,但這些遺傳程式在許多腫瘤細胞中被重新開啟。

Kohane 發現,根據腫瘤基因活動最相似的發育階段對腫瘤進行分組,可以揭示關於這些腫瘤的預測資訊。例如,在肺腫瘤組中,“惡性程度甚至實際患者的死亡時間與基因特徵的‘早期’程度成正比,”他說。


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在他最大和最新的腫瘤研究中,Kohane 表明,這同樣適用於不同型別的癌症。透過將近三十幾種癌症和癌前病變的基因活動與 10 個發育過程的時間線進行比較,他可以將看似截然不同的疾病分為三類。在具有最早胚胎髮育階段特徵的腫瘤中,包括肺腺癌、結直腸腺瘤、T 細胞淋巴瘤和某些甲狀腺癌。該組中高度侵襲性的癌症也往往看起來最未分化和胚胎性。基因特徵反映妊娠晚期和新生兒發育基因表達模式的腫瘤往往是生長較慢的型別,包括前列腺癌和卵巢癌、腎上腺腺瘤和肝發育不良。第三類腫瘤代表了一個混合體,其活動與另外兩組的方面相匹配。

路德維希癌症研究所紐約分部主席、開創性癌症研究員 Lloyd J. Old 說,胚胎和腫瘤之間的相似之處“應該引起注意”。“這之所以如此有趣,是因為癌症和發育在某種程度上相關的想法可以追溯到很久以前,”他解釋道。例如,19 世紀的病理學家 John Beard 注意到腫瘤和滋養層之間的相似之處,滋養層是早期胚胎的一部分,最終會變成胎盤。“如果你見過滋養層侵入子宮,它會侵入、擴散、建立血液供應。它還會抑制母體免疫系統,”Old 說。“所有這些都是癌症的特徵。”

在他自己的研究中,Old 發現腫瘤細胞和配子中存在共同的遺傳程式。他的免疫學研究的一個主題是癌症/睪丸 (CT) 抗原,這是一組幾乎完全由腫瘤以及精子和卵子產生的生殖細胞製造的蛋白質。Old 說,CT 抗原的特異性使其成為癌症疫苗或基於抗體的藥物的理想靶點;此外,腫瘤中 CT 基因的啟用具有指示意義。“這些是我們和你作為配子時使用的程式,”他解釋道。看到這些原始程式在腫瘤中重新啟用,促使 Old 將癌症描述為“體細胞妊娠”。

癌症細胞開啟這些通常被沉默的程式這一事實向 Old 表明,癌症的重要特徵不是隨機的。“這是一種根本不同的思維方式。一個發生突變的細胞會尋找可以幫助它繁榮的基因”,並在發育基因組中找到它們,他說。“對於癌症特徵來說,這是一個程式化的起源,而不是達爾文式的起源。”

然而,關於惡性腫瘤的兩種觀點不一定衝突。馬薩諸塞理工學院的 Robert A. Weinberg 評論說,“積累的突變並非與可辨別的程式相矛盾”,他指出,發育程式的啟用可能是突變的下游結果。Weinberg 去年表明,參與維持胚胎幹細胞身份的基因活動是最未分化外觀和侵襲性腫瘤的共同特徵。他警告說,這種證據是否表明胚胎程式驅動這些癌症仍有待確定:“這是一個有趣的概念,但在現階段,他們所談論的具有高度推測性。人們可以將各種人類特徵歸因於癌症,並推測這將引導人們獲得治療方面的見解。但細節決定成敗。”

阻止癌症的發展 越來越多的證據表明,腫瘤細胞可能透過利用通常僅在胚胎和胎兒發育期間活躍的遺傳程式來生長和擴散。如果屬實,那麼透過基因沉默療法破壞這些程式可能會削弱腫瘤最具威脅性的特徵。哈佛-麻省理工學院健康科學與技術部的 Isaac S. Kohane 已將癌症分為三組,這些組與不同的胚胎階段相關。他建議,至少應該針對具有相同特徵的其他癌症測試已知對他的分組中的一種癌症有效的藥物。

這篇文章最初以“原始程式”為標題發表。

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