您正在拜訪年邁的姑媽，注意到她開始口齒不清。她似乎難以在座位上坐穩，而且看起來很困惑。您認出了這是中風的跡象。您大聲喊叫讓您的叔叔撥打 911，同時您幫助姑媽以舒適的姿勢躺下。當您對著她的耳朵唱歌並繼續與她交談時，您用手指輕輕撫摸她的嘴唇、臉龐和指尖。急救醫護人員衝進來，給她戴上看起來像是鑲嵌著電子飾品的泳帽——一種旨在向她的大腦傳遞電刺激的除顫器。當他們用擔架將她抬出去時，您略微鬆了一口氣，因為您知道您在最初幾分鐘給予她的感官刺激可能使她免於嚴重殘疾。
今天，我們幾乎無法幫助中風患者。但如果新的研究得到證實，這種刺激可能會重新定向大腦的血液供應，以防止細胞死亡——對於每年近一百萬美國人遭受中風來說，這是一個非常需要的突破。就目前而言，唯一可用的干預措施是一種可以分解血栓的藥物，但只有少數患者從中受益。換句話說，儘管科學家們已經研究中風數十年，但在大多數情況下，腦損傷是不可避免的。中風仍然是美國第四大死亡原因和長期殘疾的最常見原因。“我們針對這個問題的療法太少了。我們需要推進更多的療法，”加州大學爾灣分校專門研究中風的臨床醫生史蒂文·C·克萊默說。
這項新的研究雖然目前仍處於動物研究階段，但為一種低技術、廉價的治療方法提供了誘人的可能性，這種方法可以立即、隨時隨地由任何人進行。在羅恩·D·弗羅斯蒂格在加州大學爾灣分校的實驗室中，神經科學家只需觸控大鼠的鬍鬚或在它們的耳朵裡播放聲音，就可以使它們免受中風後的腦損傷。雖然將這些干預措施轉化為人類治療方法意味著要克服重大障礙，但這項革命性的發現為這個充滿死衚衕和黯淡結果的領域注入了活力。“弗羅斯蒂格現在正在關注一些在 10 年後顯而易見的事情，我們都應該關注，”未參與弗羅斯蒂格工作的克萊默說。“他正在解讀該領域的預兆。”
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
治療方法陷入困境
當中風突然發生時，血液流失會導致大腦的一部分停止工作。血液短缺可能由兩種主要原因引起：血栓或出血。超過四分之三的中風是血栓性的或缺血性的；其餘的是出血性的，即腦血管在腦內破裂。在這兩種型別中，血栓或破裂下游的細胞都會被切斷重要的營養和氧氣供應。
中風治療方法的匱乏當然不是因為缺乏研究努力。超過 1000 種化合物已在動物模型中進行了研究，但數十種進入人體臨床試驗的化合物都失敗了，只有一個例外。組織型纖溶酶原啟用劑 (tPA) 是食品和藥物管理局批准的唯一中風治療方法，它試圖透過分解血栓來疏通堵塞的血管。必須在中風後的最初幾個小時內給藥，這使得治療變成了一場與時間賽跑的遊戲。雖然 tPA 對於患有缺血性中風的人來說可能是救命的，但對於患有出血性中風的人來說，這種溶栓藥物將是一場災難，因為在出血性中風中，必須形成血栓來止血。為了確保不給錯誤的人服用 tPA，患者必須在接受藥物治療前進行腦部掃描——這是一個耗時的步驟，會延誤治療，使大多數患者失去資格。
溶栓劑是研究人員多年來試圖開發的兩類主要治療方法之一。另一種是神經保護劑，它採用各種各樣的大腦保護策略，包括抑制電活動和阻止腦細胞內的訊號分子。方法的多樣性說明了中風受損和恢復期大腦中起作用的過程的複雜性。當腦細胞在沒有富氧血液的情況下持續太長時間時，災難就會發生：細胞內外帶電粒子的平衡被破壞，有害量的鈣流入細胞，電活動猖獗，導致一種稱為興奮性毒性的危險狀態。接下來，細胞膜破裂，自由基——破壞細胞和 DNA 的活性粒子——積聚。這些事件會觸發程式性細胞死亡，在此期間，遺傳物質和細胞結構被破壞。即使是受影響區域周圍的倖存細胞也處於危險之中；在成功溶解血栓後，隨之而來的氧氣和營養物質的突然湧入會進一步扭曲大腦的脆弱生態系統，並擴大損害範圍。
研究人員試圖開發針對這些破壞性級聯反應的某些要素的神經保護藥物，但迄今為止收效甚微。儘管如此，專家們仍然抱有希望；早期的失敗可能是因為對劑量或時間範圍的錯誤猜測。“我們真的不知道哪裡出了問題。可能是藥物本身實際上起作用了，”國家神經疾病和中風研究所副所長沃爾特·J·科羅舍茨解釋說。今天，針對神經保護的努力仍在繼續；例如，由加州大學洛杉磯分校的臨床中風專家傑弗裡·薩維爾領導的一項名為 FastMag 的臨床試驗正處於最後階段。在這項試驗中，急救醫護人員給患者注射鎂離子，試圖在中風後立即抑制大腦的過度興奮性。
中風專家一致認為，最好的神經保護形式是儘快恢復被中風切斷區域的血液流動。為此，當研究人員意識到大腦中的血管看起來更像是一個連線的環路矩陣，而不是像一棵有分支的樹時，一種頓悟式的想法擊中了他們。血管結構“很像紐約的街道”，加州大學聖地亞哥分校的大衛·克萊因費爾德說。“當 34 街停著一輛卡車，你無法透過時，你可以走到 36 街，”克萊因費爾德解釋說。弄清楚如何透過大腦中現有的網路重新路由血液，很可能成為保持細胞存活的關鍵——但直到現在，研究人員還不知道如何利用這個網路。
招募附近的血管
巧合的是，加州大學爾灣分校的神經科學家發現，大腦的血管系統可能聽命於它所服務的神經元，從而提供了一種針對中風的內建防禦機制。五年前，研究神經可塑性的弗羅斯蒂格著手測試，允許積極探索自然環境的大鼠是否會在中風後更好地恢復。人們發現，豐富的環境或經歷可以在許多情況下改善大腦健康和功能，尤其是在康復方面。為了模擬中風的發生，弗羅斯蒂格和他的團隊切斷了麻醉大鼠的大腦中動脈 (MCA)，這是一條主要的血液供應路線。在切斷 MCA 後，他們想獲得中風受損大腦活動的基線測量值，因此他們使用機械裝置擺動大鼠的一根鬍鬚，同時測量皮層中相應神經元的活動。他們預計這種基線活動會因中風而完全被破壞，並且他們希望它可能會隨著大鼠的恢復而隨著時間的推移而改善。
相反，在中風期間和一天後，神經元看起來和表現都完全正常。弗羅斯蒂格感到震驚；即使是最有希望的治療劑通常也只能為實驗室動物提供針對中風的微弱防禦。他半開玩笑地問博士後研究員克里斯托弗·C·萊伊，他是否確定自己切斷了動脈。但在結果在 30 只動物身上得到證實後，他們意識到正在發生一些重要的事情。“神經元受到了完全的保護，”弗羅斯蒂格說。最終，研究人員得出結論，透過在中風後立即刺激單根鬍鬚，他們阻止了任何與中風相關的腦損傷。
一旦弗羅斯蒂格和他的團隊確信他們的結果是真實的，他們就開始尋找損傷跡象，並且他們非常努力地尋找。正如他們最初在 2010 年的PLOS ONE 中報告的那樣，他們發現擺動鬍鬚的大鼠的大腦與血液供應未中斷的對照組大鼠的大腦之間沒有差異。染色技術顯示沒有損傷；腦部成像顯示受影響區域的功能性血流；即使是鬍鬚運動啟用的神經元的直接記錄也顯示該區域具有電活動並且健康。並且動物在醒來後表現正常。但是，只有當動物在中風發生後一兩個小時內受到刺激時，它們才能受到保護——任何更晚的時候，它們實際上會遭受比未受刺激的大鼠更嚴重的損害。
“時間視窗至關重要，”弗羅斯蒂格說。在隨後於 2011 年在Stroke上發表的研究中，他證實了刺激的時機（而不是持續時間或模式）是關鍵。超過三小時標記，刺激弊大於利。“我們尚不知道轉換的根本原因是什麼，”弗羅斯蒂格說。雖然其他動物研究表明，某些分子在攻擊早期具有破壞性，但在後期階段是重塑和恢復所必需的，但仍有許多問題有待解決。
那麼，為什麼擺動鬍鬚可以拯救大腦呢？弗羅斯蒂格懷疑，感官體驗激活了被剝奪血液供應的皮層。“關鍵問題是神經元活動，”他說。根據弗羅斯蒂格在 2011 年Journal of Neuroscience上發表的一篇論文，這種活動激增及其隨之而來的對氧氣的需求招募了替代的血液供應。與另外兩條主要動脈一樣，MCA 為大腦皮層供血，其主幹分裂成越來越小的分支。在它們的尖端，這些血管樹的細小分支相互連線，形成一個龐大的網路。血液通常不會透過這些環路流動，但弗羅斯蒂格使用先進的腦部成像進行的調查顯示，中風後，大鼠的神經元活動確實透過這些替代途徑招募了血液。當弗羅斯蒂格封閉了 MCA 網路的側支（除了切斷它們的供應主幹之外）時，任何刺激都無法拯救皮層。
研究人員尚不清楚神經元活動究竟是如何引發血液流動變化的。目前的研究正在調查稱為星形膠質細胞的非神經元細胞，這些細胞與大腦中的血管緊密結合，似乎參與了氧氣和營養物質的訊號傳遞。與此同時，弗羅斯蒂格和他的同事正在調查其他型別的感官輸入是否也能保護大腦。在 2011 年 11 月在華盛頓特區舉行的神經科學學會會議上發表的一項工作中，弗羅斯蒂格表明，聽覺刺激（白噪聲突發）也能起到中風保護作用，但不如鬍鬚刺激那樣完全。弗羅斯蒂格實驗室的博士生梅麗莎·F·戴維斯說，這個結果並不太令人驚訝。她解釋說，鬍鬚刺激“刺激”了大部分缺血皮層，而聲音只激活了受影響區域邊緣的聽覺皮層。
一項非常需要的突破
從齧齒動物到人類的轉變對任何療法來說都是一項挑戰，包括弗羅斯蒂格在內的專家們對預測未來人類的感官刺激恢復持謹慎態度。但渴望希望的中風研究人員不禁感到興奮。“美妙之處在於它既便宜又無毒，”克萊默說。即使弗羅斯蒂格的團隊系統地擴大了測試範圍，以解決人類和實驗鼠反應之間的一些差異，這種治療方法仍然有效。該團隊已確保清醒和麻醉的動物都受到保護，因為據估計 70% 的中風發生在清醒的人身上。在 2012 年美國心臟協會雜誌上發表的一篇論文中，弗羅斯蒂格的團隊表明，老年大鼠和實驗室研究中常用的幼年動物一樣受到保護；在人類中，年齡是中風的首要危險因素。此外，在透過探索環境並移除鬍鬚的大鼠中，保護作用仍然存在——這對沒有鬍鬚的人類來說是一件好事。最重要的是，透過研究由 MCA 供應的大腦區域的缺血性發作，弗羅斯蒂格正在研究占人類中風絕大多數的病症。
這種治療方法需要克服的一大挑戰是，人類沒有與桶狀皮層完全類似的結構，桶狀皮層是大鼠大腦中專門用於感知鬍鬚運動的區域。這個區域在大鼠中非常大；在人類中，最接近的等效區域是手指和嘴唇的皮層區域。由於我們的感覺皮層的相對大小遠小於大鼠的感覺皮層，弗羅斯蒂格預測可能需要多種型別的感官刺激。“對著他們唱歌，撫摸他們的手、他們的臉——同時撥打救護車，”弗羅斯蒂格說。讓某人儘可能地參與刺激可能會增加啟用（從而保護）更多皮層的機會。至於救護車行駛本身，它本身就很吵鬧，但僅靠它可能無法提供幫助，因為急救醫護人員不一定會主動與患者互動。將感官刺激提升到下一個層次，例如撫摸患者的臉和手，可能會產生很大的不同。
弗羅斯蒂格推測，如果即使是觸控和聲音等顯著的刺激也不足以保護人類大腦，那麼直接大腦刺激可能會起作用。經顱直流電刺激透過頭骨傳遞少量電流來激發神經元。該裝置可能可以與除顫器一起安裝在救護車中。然而，科羅舍茨警告說，弗羅斯蒂格的操作“確實是生理性的”——它根植於身體感覺——因此試圖用皮質刺激來模仿刺激將需要“一點信念的飛躍”，他說。“關鍵是要弄清楚機制，然後弄清楚啟用該機制的方法，”科羅舍茨說。這些方法可能包括從感官或電刺激到新型藥物。
弗羅斯蒂格的工作顯示出有望規避中風治療中其他一些固有問題的希望。感官刺激不太可能對患有出血性中風的人有害，從而消除了耗時的腦部掃描的需要。如果該治療確實可以重新路由血液流動，則可以幫助輸送治療藥物，包括 tPA——這是當今中風治療中的一個主要挑戰。這項新發現也強調了時機的重要性。例如，那些錯過治療的關鍵視窗的人，例如，因為他們從一夜睡眠中醒來後發生了中風，可能會從小刺激或無刺激中受益——沒有警報器鳴叫，沒有醫療團隊發出命令，沒有不斷的提問和測試。
基於弗羅斯蒂格工作的人體試驗還很遙遠——首先需要在猴子或豬等較大的動物身上測試這個想法。可能需要數年時間我們才能知道感官刺激是否可以為人類帶來哪怕是為大鼠帶來的一小部分好處。但隨著對溶栓劑和神經保護劑、新技術和技術的不斷探索，各行各業的中風專家都認為，新的想法是受歡迎的。所以，繼續吧，對著您的姑媽唱歌，撫摸她的手和臉；如果沒有任何其他作用，她也會在可怕的時刻感到安慰。而且您可能真的會拯救她的大腦。