編者注：這篇文章最初發表於我們2002年5月刊。我們釋出這篇文章是因為JUPITER試驗的新聞。
就在五年前，大多數醫生還會自信地將動脈粥樣硬化描述為一個簡單的管道問題：富含脂肪的汙垢逐漸積聚在被動動脈壁的表面。如果沉積物（斑塊）長得足夠大，它最終會堵塞受影響的“管道”，阻止血液到達其預期的組織。過一段時間後，缺血的組織就會死亡。當部分心肌或腦組織屈服時，就會發生心臟病發作或中風。
現在很少有人相信這種簡單的解釋了。20多年前開始的研究已經證明，動脈與無生命的管道幾乎沒有相似之處。它們包含活細胞，這些細胞不斷地相互交流並與周圍環境交流。這些細胞參與動脈粥樣硬化沉積物的發生和生長，這些沉積物發生在血管壁內，而不是血管壁上。此外，相對較少的沉積物會擴張到縮小血流到針尖大小的程度。大多數心臟病發作和許多中風並非源於如此明顯的斑塊，而是源於不太顯眼的斑塊突然破裂，觸發血栓（或血凝塊）的出現，從而阻礙血液流動。
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此外，研究已經確定炎症在動脈粥樣硬化中起著關鍵作用。這個過程——與導致受感染的傷口變紅、腫脹、發熱和疼痛的過程相同——是所有階段疾病的基礎，從斑塊的形成到它們的生長和破裂。當微生物入侵者威脅要傷害我們時，炎症（字面意思是“著火”）有助於抵禦感染。然而，在動脈粥樣硬化的情況下，炎症被證明是有害的。換句話說，我們自身的防禦系統用友軍火力轟擊我們，就像在更著名的炎症性疾病（如類風溼性關節炎）中發生的那樣。
這種修正的觀念為檢測和治療動脈粥樣硬化提出了新的思路。它還解決了一些令人不安的謎團——特別是，為什麼許多心臟病發作會在沒有預警的情況下發生，以及為什麼某些旨在預防心臟病發作的療法經常失敗。社會迫切需要動脈粥樣硬化的預防、檢測和治療方面的進展。與公眾認知相反，由這種疾病引起的心臟病發作和中風在工業化國家中超過癌症成為死亡原因，並且在發展中國家也越來越普遍。
點燃麻煩 由於缺乏描述細胞和分子之間相互作用的工具，最早定義炎症的古代人不得不關注他們能夠看到和感覺到的東西。今天我們知道，外在跡象反映了一場在微觀戰場上展開的激烈鬥爭。在（正確或錯誤地）感覺到微生物攻擊已經開始後，某些白細胞——免疫系統的第一線戰士——聚集在明顯受到威脅的組織中。在那裡，它們分泌一系列旨在限制任何感染的化學物質。這些化學物質包括氧化劑（能夠損害入侵者）和訊號分子，例如稱為細胞因子的微小蛋白質，它們協調防禦細胞的活動。因此，研究人員透過在組織中識別炎症細胞或其活動介質來記錄炎症反應。
關於炎症在動脈粥樣硬化發病中的作用的最清晰圖景來自對低密度脂蛋白（又名壞膽固醇）的研究。低密度脂蛋白顆粒由脂肪分子（脂質）和蛋白質組成，將膽固醇（另一種脂質）從其在肝臟和腸道中的來源運輸到其他器官。科學家們早就知道，儘管身體需要低密度脂蛋白和膽固醇，但過量會促進動脈粥樣硬化。然而，直到最近，沒有人能夠解釋過量是如何導致斑塊形成的。
對培養細胞和動物的實驗現在表明，當血液中的低密度脂蛋白聚集在內膜（動脈壁最靠近血流的部分）時，麻煩就開始了。在血液中合理的濃度下，低密度脂蛋白可以進出內膜，內膜主要由排列血管壁的內皮細胞、下方的細胞外基質（結締組織）和少量平滑肌細胞（基質生產者）組成。但是，過量的低密度脂蛋白往往會滯留在基質中。
隨著低密度脂蛋白的積累，它們的脂質發生氧化（類似於管道生鏽和黃油變質的過程），它們的蛋白質發生氧化和糖基化（與糖結合）。血管壁中的細胞似乎將這些變化解釋為危險訊號，它們呼籲身體防禦系統增援。
特別是，內皮細胞在其面向血液的表面上顯示粘附分子。這些分子像尼龍搭扣一樣附著在稱為單核細胞的靜止炎症細胞上，這些細胞通常在血液中迴圈。這種相互作用導致細胞從迴圈中脫落，並沿著動脈壁滾動並附著在其上。修飾的低密度脂蛋白也刺激內皮細胞和內膜的平滑肌細胞分泌稱為趨化因子的化學物質，這些化學物質吸引單核細胞。就像獵犬追蹤獵物的氣味一樣，單核細胞擠過內皮細胞，並沿著化學痕跡到達內膜。
內皮細胞和平滑肌細胞分泌的趨化因子和其他物質隨後誘導單核細胞增殖併成熟為活躍的巨噬細胞：全副武裝的戰士，準備釋放它們的各種武器對抗身體的敵人。這些戰士還著手清除血管壁中感知的入侵者。為了響應受刺激的內皮細胞和內膜平滑肌細胞釋放的蛋白質，巨噬細胞用稱為清道夫受體的分子裝飾其表面，這些分子捕獲修飾的低密度脂蛋白顆粒並幫助巨噬細胞攝取它們。巨噬細胞最終會充滿脂肪滴，以至於在顯微鏡下觀察時看起來呈泡沫狀。事實上，病理學家將充滿脂肪的巨噬細胞稱為泡沫細胞。
正如單核細胞跟隨粘附分子和趨化因子進入內膜一樣，T淋巴細胞（免疫系統不同分支的白細胞）也一樣。這些淋巴細胞還釋放細胞因子，增強動脈壁中的炎症活動。泡沫巨噬細胞和少量T淋巴細胞共同構成了所謂的脂肪紋，它是後來使動脈變形的複雜斑塊的前身。令人不安的是，許多美國人在青少年時期就患有早期斑塊。
助長斑塊生長
當例如膝蓋擦傷處的炎症反應成功阻止感染時，巨噬細胞會釋放促進癒合的分子。“癒合”過程也伴隨著在動脈粥樣硬化中起作用的更慢性、低水平的炎症。然而，這個過程並沒有使動脈壁恢復到原來的狀態，而是反常地重塑了——改變了動脈壁的特性，最終產生了更大、更復雜的斑塊。
近年來，生物學家瞭解到，發炎的內膜的巨噬細胞、內皮細胞和平滑肌細胞分泌因子，這些因子促使中膜（內膜下的組織）的平滑肌細胞遷移到內膜頂部，複製併合成細胞外基質的成分。細胞和基質分子聚結成覆蓋原始動脈粥樣硬化區域的纖維覆蓋層。隨著這個“帽”的成熟，下面的區域通常會發生一些變化。最明顯的是，一部分泡沫細胞死亡，釋放脂質。因此，病理學家將帽下的區域稱為脂質或壞死核心。
令人驚訝的是，動脈粥樣硬化斑塊在其存在的大部分時間內都是向外擴張的，而不是侵佔動脈的載血通道。這種模式在相當長一段時間內（通常是幾十年）保持了血流。當斑塊確實向內推時，它們會限制血道——這種情況稱為狹窄。狹窄會阻礙組織的血液供應，尤其是在更需要血液的時候，此時動脈通常會擴張。例如，當一個人鍛鍊或承受壓力時，流經受損心臟動脈的血液可能無法滿足增加的需求，從而導致心絞痛：一種通常在胸骨下方的緊繃、擠壓或壓迫感。其他動脈的狹窄會導致小腿或臀部在用力時出現疼痛性痙攣，這種症狀稱為間歇性跛行。
引發危機
有時斑塊會長得非常大，以至於幾乎完全阻止動脈中的血流，並引發心臟病發作或中風。然而，只有大約 15% 的心臟病發作是以這種方式發生的。透過仔細檢查死於心臟病發作的人的血管壁，病理學家已經證明，大多數心臟病發作發生在斑塊的纖維帽破裂後，促使血凝塊在破裂處形成。最有可能破裂的斑塊具有變薄的帽、大的脂質池和許多巨噬細胞，它們的脆弱性與動脈粥樣硬化的早期階段一樣，源於炎症。
纖維覆蓋層的完整性很大程度上取決於由平滑肌細胞產生的堅如鋼鐵的膠原纖維。當某些因素導致炎症在相對靜止的斑塊中爆發時，該過程的介質可能至少以兩種方式損害帽。我的實驗室已經表明，這些炎症介質可以刺激巨噬細胞分泌降解膠原蛋白的酶，並且它們可以抑制平滑肌細胞擠出修復和維持帽所需的新鮮膠原蛋白。
當血液滲過帽中的裂縫並遇到富含能夠促進血液凝固的蛋白質的脂質核心時，就會形成血凝塊。例如，斑塊中T細胞上的分子會刺激泡沫細胞製造高水平的組織因子，這是一種有效的凝血誘導劑。迴圈血液本身包含參與負責血凝塊形成的級聯反應的蛋白質的前體。當血液遇到斑塊核心中的組織因子和其他凝血促進劑時，凝血前體就會開始活動。我們的身體產生可以阻止血凝塊形成或在血凝塊引起心臟病發作或中風之前降解血凝塊的物質，但發炎的斑塊會釋放阻礙先天性溶栓機制的化學物質。
如果血凝塊確實自然清除或在藥物的幫助下清除，癒合過程可能會再次啟動，恢復帽，但也透過形成疤痕組織進一步擴大斑塊。事實上，大量證據表明，斑塊在陣發性和起伏性地生長，隨著炎症的觸發因素來來去去，並且隨著血凝塊的出現和溶解，但留下疤痕。
動脈粥樣硬化的新圖景解釋了為什麼許多心臟病發作似乎來得猝不及防：破裂的斑塊不一定非常突出到血道中，因此可能不會引起心絞痛或在血道的影像上明顯可見。新觀點還闡明瞭為什麼專注於拓寬半阻塞動脈中血液通道的療法（球囊血管成形術或插入金屬絲網支架）或外科手術建立旁路可以緩解心絞痛，但經常無法預防未來的心臟病發作。在這種情況下，危險可能潛伏在其他地方，那裡的斑塊引起的狹窄較小，但更易於破裂。可悲的是，即使狹窄是問題所在，經過治療的動脈也經常很快再次阻塞——顯然部分原因是治療可以引起強烈的炎症反應。
超越壞膽固醇
儘管低密度脂蛋白經常引發我概述的事件序列，但科學家們已經確定了其他幾個明確增加一個人患動脈粥樣硬化或其併發症風險的因素。許多這些風險因素，以及一些仍在研究中的風險因素，都表現出有趣的炎症特性。在我描述其中一些特徵之前，我必須首先指出，低密度脂蛋白在啟動和持續動脈粥樣硬化方面可能發揮著比通常認為的更大的作用。
一個被反覆引用的統計資料表明，一半患有心絞痛或心臟病發作的患者沒有高於平均水平的低密度脂蛋白水平——這一發現經常被解釋為意味著在這些人中，低密度脂蛋白對導致這些疾病的動脈粥樣硬化沒有影響。但是，西方社會的典型低密度脂蛋白水平遠遠超過身體的需求，實際上會促進動脈疾病。
事實上，為了回應將心臟健康與脂蛋白水平相關聯的新資料，公共衛生專家逐步完善了“健康”低密度脂蛋白水平的定義。去年由與美國國立衛生研究院合作召集的專家組釋出的指南現在明確地將低於每分升血液 100 毫克 (mg/dL) 的低密度脂蛋白膽固醇水平標記為最佳水平。他們還建議對於某些具有多種風險因素的人，比以前更早地考慮藥物治療——在 130 毫克/分升而不是 160 毫克/分升時。對於心臟病風險相對較低的成年人，指南建議（與以前一樣）在 160 毫克/分升時開始“生活方式改變”——飲食和鍛鍊——並在 190 毫克/分升時考慮藥物治療。
研究人員尚未像對待低密度脂蛋白那樣深入地探索其他風險因素與炎症之間的聯絡，但他們已經發現了暗示性的聯絡。例如，糖尿病會升高血液中的葡萄糖水平；這種糖可以增強低密度脂蛋白的糖基化，從而增強其炎症特性。吸菸會導致氧化劑形成，並可能加速低密度脂蛋白成分的氧化，從而即使在低密度脂蛋白水平平均的人群中也會促進動脈炎症。肥胖會導致糖尿病和血管炎症。高血壓可能不會產生直接的炎症作用，但部分導致人類高血壓的激素——血管緊張素 II——似乎也會引發炎症；因此，這種激素水平升高可能會同時引起高血壓和動脈粥樣硬化。
相反，高密度脂蛋白 (HDL) 似乎是有益的；隨著這種“好膽固醇”水平的下降，患心臟病發作的可能性會增加。因此，為了微調心血管風險的估計，今天的許多醫生不僅測量血液中低密度脂蛋白的水平，還測量高密度脂蛋白的水平以及低密度脂蛋白（或低密度脂蛋白及其各種親屬）與高密度脂蛋白的比率。高密度脂蛋白可能部分透過減少炎症來發揮其有益作用：與膽固醇一起，它可以運輸能夠分解氧化脂質的抗氧化酶。
鑑於炎症在身體中的通常職責——阻止和消除感染性病原體——生物學家自然而然地研究了動脈感染是否可能導致動脈炎症。最近的研究表明，動脈粥樣硬化可能在沒有感染的情況下發展。然而，間接證據表明，某些微生物，如皰疹病毒或肺炎衣原體細菌（呼吸道感染的常見原因），有時很可能誘發或加重動脈粥樣硬化。例如，肺炎衣原體出現在許多動脈粥樣硬化斑塊中，其成分可以引起巨噬細胞以及血管內皮細胞和平滑肌細胞的炎症反應。
感染也可能從遠處起作用，在我稱之為回聲效應中。當身體對抗感染時，炎症介質可能會逸入血液並傳播到遠處部位。從理論上講，這些物質可以刺激動脈粥樣硬化斑塊中的白細胞，從而促進斑塊生長或破裂。正在進行臨床試驗，以檢視有限療程的抗生素是否會預防複發性心臟病發作。然而，最近完成的一項試驗表明，抗生素並不能阻止心臟病發作倖存者的復發。
降低危險
炎症在動脈粥樣硬化中的關鍵作用意味著抗炎藥可能會減緩這種疾病，一些抗炎藥（包括阿司匹林）已經在使用或正在研究中。但是，邏輯和迄今為止進行的研究表明，還需要考慮其他方面。
阿司匹林屬於稱為 NSAID（非甾體抗炎藥）的藥物類別，該類別還包括布洛芬和萘普生等常用止痛藥。與其他 NSAID 一樣，阿司匹林可以阻止某些炎症脂質介質的形成，包括產生疼痛和發燒的前列腺素。來自精心進行的臨床試驗的有力資料表明，阿司匹林可以預防心臟病發作，並在某些患者中預防小中風（技術上稱為短暫性腦缺血發作或 TIA）。但是，提供這種保護作用的低劑量阿司匹林可能降低了血液的凝血傾向，而不是平息了炎症。
科學家們幾乎沒有關於其他 NSAID 對動脈粥樣硬化影響的臨床資料，一些證據表明，前列腺素產生酶 COX-2 的選擇性抑制劑實際上可能會在某些患者中增強血栓形成。皮質酮和相關類固醇可能毒性太大而無法長期使用，並且沒有資料支援它們在減少動脈粥樣硬化併發症方面的效用。
即使抗炎藥被證明有效，它們也可能需要長期服用才能阻止動脈粥樣硬化。這種前景讓我擔憂，因為持續干擾炎症可能會付出過高的代價：感染風險增加。總有一天，有人可能會設計出一種方法來阻止動脈粥樣硬化的慢性破壞性炎症，而不會損害整體免疫力。但我懷疑更實際的策略將集中於消除動脈炎症根源的觸發因素。
幸運的是，一些方法已經唾手可得。健康飲食、定期鍛鍊以及對於肥胖個體而言，減肥可以降低心臟病發作的風險並對抗糖尿病。此外，自 1994 年以來，幾項設計和執行無可挑剔的臨床試驗已毫無疑問地確立，降脂藥物可以降低動脈粥樣硬化併發症的可能性，並且似乎可以全面延長壽命——也就是說，在具有廣泛風險水平的個體中。研究人員尚未確定降脂藥物成功背後的機制，降脂藥物似乎並未顯著減少動脈狹窄。但是對細胞、完整動物和人類的研究表明，降脂（正如從上述討論中預期的那樣）可能透過限制炎症來提供幫助，從而最大限度地減少斑塊積聚並使現有斑塊不太可能破裂。
最近對他汀類藥物（廣泛處方的降脂藥物）的分析支援了這一觀點。它們證實這些藥物可以減少患者的炎症。對分離細胞和實驗動物的實驗也表明，這些藥物的抗炎作用可能並非完全取決於改變血液中脂質的濃度。他汀類藥物——透過增加壞脂質在體內的清除率來降低低密度脂蛋白和相關壞脂質的水平——也限制了使細胞能夠對炎症介質作出反應的化學物質的可用性。
旨在針對心臟病和中風其他風險因素的實驗性藥物也可能發揮有益的抗炎作用。提高高密度脂蛋白水平或限制血管緊張素 II 作用的藥物浮現在腦海。但是，抗氧化維生素的治療已被證明令人失望。
無論藥物有多好，如果它未使用地放在藥房貨架上，它將毫無價值。醫生需要更好的方法來檢測大量人群中危險的動脈粥樣硬化，這些人群的脂質水平看起來太好而無法證明治療是合理的。最近的發現表明，將脂質檢測與稱為 C 反應蛋白的物質的監測相結合的血液檢測可能會改善檢測。
走向早期檢測
血液中 C 反應蛋白的存在表明身體某處正在發生炎症；即使在低密度脂蛋白值過低而無法根據當前指南提示治療的情況下，極高的水平也表明心臟病發作或中風的風險增加。更重要的是，至少在一項研究中，對低密度脂蛋白濃度低於平均水平但 C 反應蛋白水平高的人群使用他汀類藥物降低了相對於未接受治療的匹配患者組的發病率。在醫生可以根據聯合測試自信地治療患者之前，需要在更大規模的試驗中證實此類結果，儘管一些醫生已經在他們的實踐中納入了 C 反應蛋白測試。
專門識別易損斑塊的無創方法也可能有助於查明那些缺乏強烈的心臟病發作或中風風險預警訊號但註定會遭遇災難的個體。想法包括測量血管的熱量（因為熱量應該伴隨炎症）和改變現有的成像技術，如 MRI 或 CT 掃描，以提高它們視覺化血管壁內物質的能力。與此同時，遺傳學家正在尋找使某些人更容易患上慢性炎症以及動脈粥樣硬化及其併發症的基因變異，以便最容易患上這些疾病的個體可以尋求更積極的監測和治療。
在人類歷史的大部分時間裡，炎症抵禦感染的能力超過了它的缺點。今天，隨著我們壽命延長、運動減少、吃得過多和吸菸，我們中的許多人遭受著炎症的陰暗面——包括它促成動脈粥樣硬化和其他慢性疾病的能力。科學家們繼續深入瞭解炎症在動脈粥樣硬化中的作用，並破譯點燃和驅動動脈炎症過程的極其複雜的相互作用。這些見解應該使我們能夠在對抗一種在全球範圍內日益重要的疾病方面取得進一步進展，這種疾病導致廣泛的殘疾並奪走了太多生命。