在哥倫比亞作家加西亞·馬爾克斯的魔幻現實主義傑作《百年孤獨》中，讀者被帶到神話般的叢林村莊馬孔多。在其中一個經常被提及的場景中，居民患上了一種疾病，導致他們失去所有記憶。這種疾病抹去了“事物的名稱和概念，最終是人的身份”。這些症狀持續存在，直到一位 traveling gypsy 出現，帶來了一種“顏色柔和”的飲料，讓他們恢復了健康。
在 21 世紀，與馬孔多鎮的居民相似，來自哥倫比亞麥德林和附近咖啡種植區的數百名居民可能有機會協助尋找類似於吉普賽人配方的真實版本。麥德林及其周邊地區是世界上最大的遺傳性阿爾茨海默病患者集中地。25 個大家庭的成員，共 5000 人，如果攜帶特定基因的異常版本，通常會在 50 歲之前患上早發性阿爾茨海默病。
早發性阿爾茨海默病作為顯性遺傳特徵從父母一方遺傳下來，佔 2006 年全球記錄的 2700 萬阿爾茨海默病病例的不到 1%，但其典型的腦損傷似乎與更常見的晚髮型相同，晚髮型患者的症狀在 65 歲之後才會出現。
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麥德林家族疾病發病的可預測性吸引了一群科學家和製藥公司的注意，他們正在考慮一種新穎的研究方法，即在痴呆症的最初跡象出現之前對患者進行藥物測試。
近年來，許多治療輕度或中度阿爾茨海默病的候選藥物均告失敗，這使研究人員相信，大部分疾病病理學——異常蛋白質的積聚以及腦細胞或迴路的喪失——在記憶喪失變得明顯之前很久就開始了。這種日益增長的認識，得到了可以在症狀出現前數年跟蹤疾病的新技術的證實，表明為了最有效，治療必須在隱匿性疾病過程已經進行多年的時間內開始，即使患者的記憶仍然完好無損。
因此，許多阿爾茨海默病研究的主要方向正在轉向在症狀出現之前阻止疾病——不僅透過藥物，還透過生活方式措施，這些措施比開具 10 年或 20 年的藥物處方更安全且成本更低。
提前開始
哥倫比亞阿爾茨海默病家族站在預防研究的前沿。弗朗西斯科·洛佩拉是一位神經科醫生，他 28 年前首次接觸到這些家族，後來發現這些家族攜帶 paisa 突變（以該地區人民的綽號命名）。他已開始聯絡數百名仍然健康的家庭成員。他想探究他們是否願意參與藥物測試，這些藥物將去除或阻止有毒蛋白質片段、澱粉樣 β 肽的積聚，這些肽會在疾病過程的早期損害腦細胞。“這些家庭的貢獻可能為早期和晚期阿爾茨海默病的治療和預防提供很多啟示，”洛佩拉說。
在計劃中的試驗中，最早可能在明年開始，並且是名為阿爾茨海默病預防計劃 (API) 的更廣泛努力的一部分，大約 40 歲的健康、攜帶突變的家庭成員將開始接受已在阿爾茨海默病患者中測試過安全性的抗澱粉樣蛋白療法（藥物或疫苗）。正在進行談判，以便向麥德林的一組醫院傳送一臺迴旋加速器——一種小型粒子加速器——，用於製造成像研究所需的放射性示蹤劑，這些研究將揭示該藥物是否正在阻止澱粉樣蛋白的積聚。
該試驗將評估，如果在攜帶該基因的家庭成員的平均診斷年齡前七年給藥，治療是否可以延遲或阻止疾病不可避免的無聲進展。除了測試特定療法外，哥倫比亞試驗的設計者還計劃檢視跟蹤阿爾茨海默病特異性生物標誌物是否可以表明實驗性治療是否有效。（生物標誌物是一種可測量的指標——例如特定蛋白質的濃度——它會隨著疾病的進展或消退而變化。）一套可靠的生物標誌物將使藥物研究人員和護理患者的臨床醫生能夠相對快速地評估療法的成功，透過測量此類無聲基準的變化，而不是必須等待評估明顯的症狀。API 計劃與一個美國小組進行類似的試驗，該小組由兩個基因變異體 APOE4 的攜帶者組成，APOE4 會增加對阿爾茨海默病的易感性，儘管不能保證攜帶者會患上該疾病。
如果成功，API 將成為基於生物標誌物的阿爾茨海默病預防試驗變得司空見慣的模型。證明一種藥物可以預防疾病需要比確定它對已經生病的患者是否有效花費更長的時間和更高的成本。“一家制藥公司不會投資於未經證實的藥物的更長時間的預防試驗，這種藥物可能無效，”阿爾茨海默病協會醫療和科學關係高階主管瑪麗亞·卡里略指出。
藉助一套生物標誌物，製藥公司可以測試一種藥物是否會改變澱粉樣蛋白或其他生物標誌物的水平，就像醫生測試膽固醇水平作為他汀類藥物是否有助於預防心臟病的指標一樣。“我們需要推進症狀前治療。否則我們可能會失去整整一代人，”鳳凰城 Banner 阿爾茨海默病研究所執行主任埃裡克·M·雷曼說，他與同事皮埃爾·N·塔里奧特共同發起了 API。
預防試驗的挑戰仍然很大：對於尚未出現症狀的患者，不可避免的藥物副作用造成的缺點更難與潛在的益處進行權衡。此外，沒有人可以預測被證明對早發性阿爾茨海默病有幫助的藥物是否也適用於缺乏導致該疾病的特定基因突變的患者。但是，尋找新療法的緊迫性和數十億美元藥物的誘惑力為預防策略帶來了動力。1 月份 API 的一次組織會議吸引了 19 家美國和歐洲製藥和生物技術公司來到鳳凰城機場酒店，討論建立非競爭性夥伴關係的可能性，學術界和工業界將在其中合作進行臨床研究並自由分享結果。
一些阿爾茨海默病療法確實存在，但它們對延緩疾病進展的作用不大。一種真正的疾病緩解治療將滿足患者的巨大需求。統計學家預測，到本世紀中葉，全球阿爾茨海默病患病率將增加三倍，達到 1.07 億。即使將疾病發病延遲五年的治療方法也會使死於該疾病的人數減半。
在你腦海中
早在五年前，基於生物標誌物的阿爾茨海默病預防試驗就會被視為幻想。這種努力可能會實現，因為成像和其他技術現在在世界範圍內蓬勃發展，可以跟蹤生物標誌物以揭示潛在疾病過程的性質。自 2004 年以來，在美國，阿爾茨海默病神經影像學計劃 (ADNI) 是製藥公司、學術界和美國國立衛生研究院之間的合作，一直在開發更好地評估在阿爾茨海默病患者中測試的藥物有效性的方法，這一目標迅速擴充套件到研究實際診斷前的時間內發生的情況。
該領域取得進展的一個有趣報告出現在 1 月 21 日，當時 ADNI 內研究可以使用磁共振成像 (MRI) 檢測到的生物標誌物的小組負責人克利福德·R·傑克描述了疾病可能如何進展的模型，並將其與似乎能夠跟蹤這種病理學的生物標誌物配對。傑克在 Alzforum 的網路研討會上向 100 多名觀眾展示了他的工作，該工作也發表在一篇技術論文中，Alzforum 的與會者包括該領域的許多主要研究人員。Alzforum 由前大眾科學編輯瓊·金諾什塔共同創立，是交流思想的場所、研究資訊的儲存庫，並且可能是任何地方關於阿爾茨海默病研究的最深入的新聞來源。
在網路研討會上，傑克指出，生物標誌物測量表明，疾病過程在允許進行診斷的明確症狀出現前幾年就開始了。在此期間（估計範圍為 5 到 20 年），一種特定的澱粉樣蛋白肽開始在腦細胞外聚集並損害突觸，即神經元之間的接觸點。放射性示蹤分子，例如匹茲堡顯像化合物-B (PIB)，可以與患者大腦中的澱粉樣蛋白結合，然後使用 PET（正電子發射斷層掃描）進行成像。這種成像技術縮寫為 PIB-PET，已表明這種聚集過程在明確症狀出現之前開始趨於平穩。
稍後，但在診斷之前，一類稱為 tau 的蛋白質（通常有助於為神經元提供結構支援）從細胞支架上脫落並聚整合纏結，在細胞內部造成嚴重破壞。tau 蛋白的積聚可以透過檢查腦脊液樣本來檢測到。該測試還可以尋找澱粉樣 β 蛋白水平的下降，這發生在肽從液體中移除以在腦中形成沉積物時。總之，腦脊液中澱粉樣 β 蛋白水平的下降和 tau 蛋白水平的升高發出了疾病過程正在進展的強烈訊號。
在一個人被診斷出患有阿爾茨海默病前一到四年，會進入一個稱為輕度認知障礙的階段。它的特徵是症狀範圍從記憶力減退到決策能力差。輕度認知障礙可能由阿爾茨海默病以外的原因引起，但在那些走向阿爾茨海默病痴呆症的人中，輕度認知障礙的發生是因為某些腦區域的神經元受損或死亡——這種損失會隨著時間推移而加速。（如果記憶問題是主要症狀，患者通常會發展為阿爾茨海默病。）這個階段可以使用一種稱為體積 MRI 的成像形式進行跟蹤，該形式測量神經元死亡導致的腦萎縮。包括早期澱粉樣蛋白積累在內的一系列事件會擾亂細胞代謝，並且可以使用一種 PET 形式，即氟脫氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 來監測，該形式可以衡量神經元的代謝狀態。
但患者會好轉嗎？
將生物標誌物作為預防臨床試驗的基礎，對製藥公司和監管機構都構成了一系列挑戰——並且構成了推進 API 和其他預防工作的障礙。為了獲得批准，阿爾茨海默病藥物需要證明它比安慰劑更能為患者提供認知益處（在記憶力、語言或相關測量方面）。
如果在預防研究中跟蹤生物標誌物而不是症狀，研究人員需要確保測量結果真正預示受試者可能患上痴呆症。例如，儘管有大量證據表明澱粉樣 β 蛋白有助於疾病發展，但研究人員尚不知道改變澱粉樣 β 蛋白水平是否最終會預防痴呆症。
事實上，在澱粉樣蛋白療法的一項早期試驗中，一些患者的肽水平有所下降，但幾乎沒有證據表明認知能力有所提高。“我們擔心我們可能有一種藥物，它會以我們預測的方式影響標誌物，但它不會影響患者的臨床表現，”食品和藥物管理局神經病學產品部門主任羅素·卡茨說。“換句話說，他們的疾病繼續進展，他們沒有任何好轉。”卡茨說，將生物標誌物納入臨床試驗的更好方法是首先證明降低澱粉樣蛋白或其他生物標誌物的水平有益於患有輕度認知障礙或新診斷出患有阿爾茨海默病的患者，然後再嘗試僅在沒有症狀的人中使用生物標誌物。“在我看來，實現這一目標的最佳方法是從有症狀的患者開始，也許是非常非常早期的患者，然後倒退，”卡茨說。
但哥倫比亞預防試驗的研究人員斷言，他們可能已經能夠使用生物標誌物來檢測記憶力的細微變化，從而減輕卡茨的擔憂。雷曼引用了他的小組的工作，這可能為幫助緩解監管機構的擔憂提供了另一種方法。在該研究中，APOE4 基因變異的攜帶者在任何認知缺陷變得明顯之前的許多年，在心理測試中記憶力得分略有下降。雷曼說，這種靈敏度水平意味著在預防試驗中應用認知測試以及生物標誌物測量可能足以表明，例如，避免痴呆症的前景是否真的會隨著澱粉樣蛋白水平的下降而改善。目前，卡茨仍然需要信服。“有什麼證據表明這些患者，儘管他們的認知狀態下降，但實際上會繼續發展為阿爾茨海默病？”
一些公司已經在嘗試更好地瞭解如何使用生物標誌物。百時美施貴寶一直在對患有輕度認知障礙的患者進行脊髓液取樣，以嘗試預測哪些患者可能發展為阿爾茨海默病。那些表現出低水平澱粉樣 β 蛋白和高水平 tau 蛋白的人將有資格參加一種阻斷一種稱為 γ-分泌酶的酶的藥物試驗，該酶參與產生澱粉樣 β 肽。“如果您沒有與阿爾茨海默病病理生理學相關的生物標誌物，您將沒有資格被納入我們研究的治療組，”百時美施貴寶全球科學臨床研究醫學主任弗拉德·科裡克指出。僅針對更有可能被診斷出患有阿爾茨海默病的患者的能力將有助於評估該藥物是否真的有效，如果試驗包括幾乎沒有機會患上該疾病的參與者，則結果將不太清楚。“展望未來，人們或許會在更早的階段，即症狀前階段開始藥物試驗，”科裡克補充道。
認知商店
API 中心的哥倫比亞阿爾茨海默病家族也為另一種創新的預防方法提供了靈感。神經科學家肯尼斯·S·科西克與哥倫比亞家族合作了近 20 年，並幫助確定了 paisa 突變，他去年在加利福尼亞州聖巴巴拉的住宅區建立了他所謂的“認知商店”。科西克安排了一次在麥德林舉行的關鍵會議，將洛佩拉和哥倫比亞家族納入 API。
認知商店——更正式的名稱是認知健康與創新療法中心 (CFIT)——是那些有輕微記憶力下降（有時先於全面阿爾茨海默病）的人和憂心忡忡的健康人士的避難所。他們去地中海風格的建築接受建議，這些建議基於現有的最佳證據，關於他們可以做出的生活改變，以幫助抵禦痴呆症的幽靈——或者如果它真的到來，更好地應對它。
科西克從 Casa Neurociencias 獲得了 CFIT 的想法，Casa Neurociencias 是麥德林中心醫院附近一家不太奢華的門診診所，他曾在那裡與洛佩拉一起工作了很長時間。患有 paisa 突變的阿爾茨海默病患者，有時還有數十名家庭成員，會乘坐長途巴士從鄉村來到診所的開放空間度過一天，醫療人員和家庭成員可以輕鬆地相互交流。“令人Remarkable的是，在那裡，醫療系統不那麼發達，但關懷方面和輔助服務卻更加可用，”科西克說。
在他的旅行中，科西克將這種氛圍與哈佛醫學院的臨床效率進行了有利的對比，他曾在哈佛醫學院的布萊根婦女醫院共同創立了一個記憶障礙診所，然後於 2004 年搬到加利福尼亞大學聖巴巴拉分校。“我對人們來到診所，我們會說，是的，這看起來像阿爾茨海默病，然後就再見了，感到沮喪，”他說。“我們會看他們並每六個月進行一次隨訪，但除了記錄他們的衰退之外，我們無能為力。”
CFIT 結合了 Casa Neurociencias 的非正式性與生活方式建議，其中大部分建議基於來自近期流行病學或動物研究的仍在不斷發展的科學證據，這些證據表明不同的行為可能有助於認知。流行病學家跟蹤選定的人群，以確定運動、飲食或許多其他活動是否可以降低阿爾茨海默病等疾病的風險，儘管需要更嚴格型別的研究才能得出明確的結論。
在進行身體和心理評估後，客戶（從不使用“患者”一詞）會收到一系列個性化的建議，其中可能包括採用地中海飲食（健康脂肪以及高水果和蔬菜攝入量）、進行有氧運動和玩線上腦力遊戲。該中心從事一些尚未成為哈佛附屬記憶診所等場所的標準做法的活動。作為對患者希望更多地控制其醫療保健的新時代的現實的承認，認知心理學家 Tonya Kydland 充當“導航員”，引導人們瀏覽網際網路上大量的醫療資訊。她在昏暗的會議室的牆壁上投射出一個 Web 瀏覽器的大影像，並逐頁帶領客戶瀏覽關於薑黃素或其他據稱可以保護腦細胞的膳食補充劑的臨床試驗或最新研究，解釋一種化合物相對於另一種化合物的證據權重。
CFIT 還開展了有爭議的協調 APOE4 基因變異檢測的做法。該測試是在向客戶諮詢瞭解結果的含義後進行的：如果呈陽性，兄弟姐妹和孩子也可能攜帶相同的基因版本，因此面臨更高的風險。醫療團體不鼓勵進行檢測，因為了解一個人的基因狀態並不能對是否會患上阿爾茨海默病做出明確的預測，而且目前尚不存在有效的治療方法。
科西克是關於有毒 tau 蛋白的早期論文的合著者之一，他否認自己已成為一位認可輕浮想法的“熱水浴缸”醫生。他在加州大學聖巴巴拉分校的實驗室仍在進行關於 tau 蛋白和其他深奧的基礎生物學的研究。CFIT 旨在填補 API 或其他一些風險投資能夠發現已被證明有效的藥物或其他措施之前的空白。“我們這裡的解決方案最終不是最好的解決方案，”科西克評論道。“但我們不知道何時會出現像青黴素治療感染一樣治療疾病的藥物。我認為告訴人們這將是五年或十年是不負責任的，因為我認為我們不知道。”
在未來幾年，CFIT 的預防方法將在政府資助的嚴格臨床試驗中受到更嚴格的審查，旨在 выяснить 飲食和運動是否真的可以延緩疾病，或者流行病學的證據是否只是統計上的偶然事件。哈佛醫學院神經病學副教授雷莎·斯珀林說，生活方式工作的一個主要問題是，干預措施對目前大腦正常的人與那些已經表現出阿爾茨海默病相關變化的人是否具有不同的影響。“其中一些干預措施可能會調節風險，但如果您已經走上了這條路——如果您已經有了基因，並且您的大腦中已經充滿了澱粉樣蛋白——這些干預措施可能不太能夠減緩進展，因此使用生物標誌物來測試這些想法是否真的有效非常重要。”
最終，PET 技術或腰椎穿刺可能會確定橄欖、山羊乳酪和每天在跑步機上鍛鍊半小時是否有助於保持認知能力，還是僅僅是海市蜃樓。如果此類生物標誌物確實被證明有用，那麼生物學和行為學研究最終可能會結合起來，形成真正的阿爾茨海默病預防科學。