幾十年來，癌症專家為患者提供了三種主要的治療方法：手術、化療和放療。（一些癌症倖存者尖銳地將這殘酷的三位一體稱為“切、毒、燒”。）多年來，對這些公認的鈍器進行持續改進，使得更嚴重的副作用越來越可控。與此同時，有效性也顯著提高。一些新的靶向藥物（赫賽汀和格列衛）已可用於少數特定癌症。總的來說，過去 30 多年中，侵襲性癌症的五年平均生存率已從 50% 上升到 66%。儘管取得了這些進展，但許多癌症倖存者的壽命仍不會達到正常水平。
研究人員長期以來懷疑，如果他們能夠找出如何促使人體自身的免疫系統更好地對抗惡性腫瘤，他們就可以增加一種武器，在不產生嚴重副作用的情況下顯著提高癌症生存率。但數十年的努力卻一次又一次地失敗。例如，在 20 世紀 80 年代，人們曾過度期望一種名為干擾素的免疫系統分子能夠喚醒身體的防禦系統來治癒所有或大多數癌症，但在幾年後，研究結果就粉碎了這種希望。如今，干擾素仍然有用，但並非曾經設想的萬能藥。到本世紀頭十年，大量臨床試驗正在使用許多不同型別的疫苗相關方法進行，但似乎沒有任何效果。看起來，長期以來人們寄予厚望的針對多種腫瘤的通用武器永遠不會實現。
它仍然沒有實現。但 2010 年夏天發生了一件事，表明在喚醒免疫系統的努力中，虛假的開始和死衚衕的時代可能終於接近尾聲：美國食品和藥物管理局批准了首個用於治療癌症的疫苗。這種名為 Provenge 的藥物不是一種治癒方法，但它與標準化療相結合，已經為數百名晚期前列腺癌男性延長了幾個月的生命。
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這一積極的轉變發生在科學家重新審視了一些關於免疫系統如何對抗癌細胞以及腫瘤如何反擊免疫攻擊的基本假設之後。如今，癌症研究人員謹慎樂觀地認為，我們可以開發出更多非常具體的免疫增強療法，這些療法可以與手術、化療和放療一起常規使用，以抑制癌症，同時引發的副作用不會比重感冒更嚴重。
新的盟友
我們中的許多人尤其關注治療性癌症疫苗。與大多數熟悉的疫苗不同，後者預防某些可能導致腦損傷（麻疹）、癱瘓（脊髓灰質炎）或肝癌（乙型肝炎）的感染在第一時間發生，而治療性癌症疫苗則訓練身體識別和摧毀已經存在於組織中的癌細胞，並在治療結束後長期持續殺死這些惡性細胞。
開發此類疫苗說起來容易做起來難。大多數預防性疫苗會觸發簡單的抗體反應，這通常非常適合預防許多不同型別的感染。例如，抗體只需粘附在流感病毒上，阻止它們感染細胞。然而，總的來說，抗體反應不足以殺死癌細胞。為了完成這類工作，免疫系統需要刺激一組稱為 T 細胞的細胞。人體內有兩種主要的 T 細胞。科學家經常透過提及各種獨特的蛋白質（稱為受體，如 CD4 或 CD8）來區分不同型別的 T 細胞，這些受體位於它們的細胞外膜上。假設可以誘導識別癌細胞為危險細胞，那麼特別擅長直接摧毀惡性細胞的 T 細胞型別會顯示 CD8 受體。（這些 T 細胞被稱為 CD8+ 細胞，因為 CD8 受體存在。）
儘管存在這些複雜性，但建立癌症疫苗並不是一個新想法。早在 19 世紀末，在任何人聽說 CD8+ 細胞之前，威廉·B·科利就開始給癌症患者注射一種後來被稱為科利毒素的物質。科利是紐約市紀念斯隆-凱特琳癌症中心（現名）的一位整形外科醫生，他對癌症患者的報告很感興趣，這些患者顯然在短暫感染危及生命的疾病後被治癒。為了在不冒潛在致命後果風險的情況下模擬感染，科利配製了一種混合了兩種致命細菌菌株的溶液。他輕輕加熱製劑，使細菌被殺死並變得無害。然而，足夠多的細菌蛋白質仍然留在培養液中，患者的身體透過產生非常高的發燒來反應。
科利假設高燒可以啟動他患者垂死的免疫系統，使其識別並攻擊體內異常生長物。他透過每天注射濃度越來越高的死細菌來延長患者的人工發燒時間。值得注意的是，接受毒素治療的癌症患者的長期生存率高於未接受毒素治療的患者。科利有理由辯稱，他的毒素充當了一種抗癌疫苗。
然而，到 20 世紀 50 年代，醫生開始透過化療獲得更一致的結果。隨著科利的細菌毒素失寵，建立疫苗治療癌症的整個概念陷入停滯。
但是，對免疫系統及其在癌症中可能發揮的作用的研究並沒有停滯不前。研究人員逐漸開發出證據來支援保羅·埃爾利希在 1909 年首次提出的觀點，即免疫系統不斷監測和摧毀新出現的癌細胞。這種所謂的免疫監視理論在 20 世紀 80 年代獲得了進一步的可信度，當時研究人員計算出，他們觀察到的人體細胞中高水平的自發突變應該導致比實際檢測到的更多的惡性腫瘤生長。不知何故，人體經常自行發現並摧毀大量癌細胞。
即使偶爾有腫瘤設法避免根除，證據表明，免疫系統仍在繼續戰鬥——只是效果不佳。病理學家長期以來注意到，腫瘤經常被免疫細胞浸潤，從而產生了腫瘤是“不會癒合的傷口”的概念。此外，進一步的實驗表明，隨著腫瘤的生長，它會釋放越來越多的主動抑制 T 細胞的物質。現在的問題變成了如何設計癌症疫苗，使天平向能夠根除腫瘤的 T 細胞傾斜。
答案在 2002 年開始出現，當時美國國家癌症研究所 (NCI) 的一個科學家團隊表明，另一種免疫 T 細胞，稱為 CD4+ 細胞，是有效抗癌反應的關鍵組成部分。CD4+ 細胞有點像免疫系統的將軍：它們向步兵發出關於攻擊誰和什麼的命令——在這種情況下，步兵是 CD8+ 細胞——它們負責實際的殺戮。由史蒂文·羅森伯格領導的 NCI 團隊從 13 名晚期黑色素瘤患者身上取出 T 細胞，這些患者的腫瘤已轉移或擴散到全身。研究人員選擇性地激活了取出的免疫細胞，以靶向和攻擊試管中的黑色素瘤細胞。然後，科學家們大量培養了啟用的細胞，並將它們輸回患者體內。NCI 團隊的方法被稱為過繼免疫療法，實際上是一種免疫細胞的自體移植（在體外人工改變），因此，它與疫苗接種不同，疫苗接種會導致免疫系統在體內產生自身靶向免疫細胞。
先前僅使用 CD8+ 細胞進行的過繼免疫療法治療沒有顯示出益處。但當 NCI 團隊在混合物中新增 CD4+ 細胞時，結果非常顯著。六名受試者的腫瘤顯著縮小，其中兩名受試者的血液檢測顯示，在治療結束後九個多月，他們仍在自行產生強大的抗癌免疫細胞。在大多數情況下，患者因治療而出現短暫的流感樣症狀，儘管其中四名患者還遭受了複雜的自身免疫反應，導致皮膚部分部位色素流失。
NCI 的結果提供了令人信服的概念驗證：基於 T 細胞的免疫反應實際上可以被精確地增強到足以摧毀腫瘤。這項實驗中每位患者所需的克隆免疫細胞數量驚人：超過 700 億個 CD8+ 細胞和 CD4+ 細胞——或數百毫升的體積。但至少科學界現在相信，針對癌症的免疫療法是可行的。接下來的步驟是以更簡單的方式獲得相同的結果——也就是說，無需從體內取出細胞、大量培養並在以後重新輸注。換句話說，應該有可能讓人體自身生長出它所需的大部分額外細胞——這正是它對有效疫苗的反應。
多種策略
當羅森伯格的研究小組表明癌症疫苗必須同時引發 CD4+ 和 CD8+ 細胞才能有效時，我和我在 Antigen Express 的同事們感到欣慰。我們之前根據動物研究論證了同樣的觀點，並且基本上將我們公司的未來押在了這種信念上。
基本上，製造癌症疫苗有三個要素。第一個要素是精確地確定惡性腫瘤中的哪個分子特徵或抗原，免疫系統應該識別為外來物並靶向殺死。第二個要素是決定如何向免疫系統傳遞一種觸發劑（或疫苗），以增強它攻擊癌細胞的能力。第三個要素是決定治療哪些癌症患者，以及在他們疾病的哪個階段給藥疫苗。
在過去幾年中，生物技術行業的研究人員已經考慮了廣泛的蛋白質以及蛋白質片段（稱為肽），作為驅動足以殺死癌細胞的強大免疫反應的潛在起點。（引發免疫反應的其他可能性包括使用編碼癌症蛋白質的遺傳物質片段，甚至是在照射後的整個癌細胞。）事實證明，允許癌細胞不受控制地生長的基因改變也會導致它們產生一些蛋白質，其含量遠高於體內任何其他地方的含量。大約 10 家公司，包括我們自己的公司，已經選擇了這些肽的各種例子，以滿足製造癌症疫苗的前兩個要求：起點和遞送機制。
肽疫苗特別有吸引力的部分原因是，這些蛋白質片段體積小、合成成本低且非常容易操作，這意味著它們可以很容易地配製成易於大量生產的疫苗。此外，由於已鑑定的肽出現在許多患有不同型別癌症的人身上，因此它們可以用於幫助許多人的製劑中，而無需醫生為每個人配製單獨的疫苗，而他們必須對基於細胞的免疫療法這樣做。最後，迄今為止測試的所有肽疫苗都會產生相對輕微的副作用，例如注射部位的暫時性刺激，以及可能發燒或其他流感樣症狀。
十年前，Antigen Express 的科學家對一種已用於實驗性乳腺癌疫苗的肽進行了一些關鍵修改。這種特殊的蛋白質被稱為 HER2，也是赫賽汀（一種針對某些型別乳腺癌的單克隆抗體治療藥物）的靶點。我們的研究人員發現，僅在肽中新增四個氨基酸就顯著增強了其刺激 CD4+ 細胞以及 CD8+ 細胞對抗產生 HER2 蛋白的乳腺癌細胞的能力。這一發現是我們公司押注未來的創新。今年早些時候釋出的一項獨立研究的初步資料表明，我們的 HER2 增強疫苗與另外兩種旨在僅刺激 CD8+ 細胞的肽疫苗相比，我們走在正確的軌道上。
一些公司，如 Dendreon（新近獲得 FDA 批准的 Provenge 的製造商），則採取了不同的策略。Dendreon 和其他一些公司正在將癌細胞特異性靶標直接提供給一種稱為樹突狀細胞的免疫細胞。樹突狀細胞分散在全身，尤其是在與外界接觸的組織（如皮膚或消化道內膜）中，它們充當免疫系統的哨兵，是最先提醒 T 細胞出現問題的防禦者之一。然而，由於免疫細胞僅接受來自與其基因相同的其他免疫細胞的命令，因此必須從每位患者身上採集必要的樹突狀細胞，載入癌細胞特異性蛋白質，然後重新輸注回患者體內——所有這些的全部療程費用約為 93,000 美元。副作用包括髮冷、發燒、頭痛，以及較少見的卒中。但一項短期臨床研究證明，接受 Provenge 治療的晚期前列腺癌患者的平均生存期至少比未接受治療的患者長四個月。
後續步驟
FDA 批准 Dendreon 的 Provenge 以及包括我們公司在內的多家公司進行的臨床試驗的令人鼓舞的初步資料表明，我們正在進入癌症疫苗開發的新時代。然而，隨著科學家們在這個有希望的新事業中進一步冒險，我們發現我們不能使用與化療或放療相同的標準來衡量免疫療法對抗癌症的進展。後兩者顯示其益處的速度相當快——幾周內腫瘤要麼縮小，這是好的，要麼沒有縮小，這是壞的。但來自多項臨床試驗的資料表明，癌症疫苗治療後可能需要長達一年的時間，免疫系統才能真正開始在對抗腫瘤生長方面取得實質性進展。
這種滯後時間並非完全出乎意料，因為免疫系統需要大量的誘導才能攻擊看起來與體內正常細胞非常相似的細胞，而不是細菌或病毒。打破耐受性——或免疫系統不願攻擊從宿主自身產生的細胞——可能是產生有效治療性疫苗以對抗癌症的最大障礙。另一個令人驚訝的是，腫瘤在癌症疫苗治療後實際上可能會顯得增大。然而，對腫瘤組織的分析表明，這種增大可能是入侵的免疫細胞造成的，而不是腫瘤細胞複製造成的。
然而，迄今為止，免疫系統對正在開發的治療性癌症疫苗做出反應的謹慎步伐表明了兩個重要的中期結論。第一，就近期而言，個體癌症疫苗可能對疾病早期患者最有效，此時他們的腫瘤還不夠大，不足以抑制他們的免疫系統，並且他們有足夠的時間等待更強大的免疫反應開始發揮作用。第二，晚期疾病患者在從癌症疫苗中獲益之前，通常需要透過常規治療縮小腫瘤。從小腫瘤開始或縮小現有腫瘤很重要，因為大的、長期存在的腫瘤在抑制或逃避免疫系統方面比小的、年輕的腫瘤要好得多。它們有更多的細胞可以釋放更多數量和型別的免疫抑制化學物質。晚期癌症患者可能只是存在太多的癌症，即使是健康的免疫系統也無法清除。
儘管存在這些障礙和複雜性，但跡象很明顯：可以有效地利用患者自身的免疫系統來幫助對抗癌症。這一認識極大地鼓舞了學術界和工業界的調查人員，他們在面對如此多的失敗時堅持不懈。先前被認為是失敗的臨床試驗正在重新審查，以檢視是否可能遺漏了與免疫相關的反應的證據。事實上，一項潛在的前列腺癌疫苗 (Prostvac) 的此類試驗表明，雖然該化合物未能達到其最初預定的終點——缺乏腫瘤生長——但它提高了總體生存率。當然，這一發現是在開發 Prostvac 的小型生物技術公司因未能達到試驗的主要終點而倒閉之後才出現的。幸運的是，另一家公司獲得了開發該藥物的權利。
至於行業中的倖存者，我們已經習慣了多年的令人沮喪的結果，以超越挫折，不要做出太多承諾。但過去幾年研究和臨床試驗的證據讓越來越多的研究人員相信，在未來十年，治療性癌症疫苗將在手術、化療和放療中發揮重要作用，成為治療困擾人類的一些最常見癌症的有效方法。