在 20 世紀 90 年代末，德克·G·索恩克森構想了病理學的新未來。當時，病理學家經常坐在電話簿上以便更好地透過顯微鏡觀察，但索恩克森的孩子們僅僅玩任天堂遊戲時就觀看高解析度顯示器。“為什麼顯微鏡學家不能也看電腦顯示器呢？”他想知道。
這個問題開啟了索恩克森的漫長旅程，起點是他的車庫。經過 18 個月的辛勤勞動，他以一家新成立的數字病理公司 Aperio 的負責人的身份出現，該公司目前在加利福尼亞州維斯塔市運營。除了僅僅將患病組織影像從顯微鏡轉移到計算機之外，他的技術——以及其他初創公司甚至成熟的醫療保健公司的技術——有望使解剖病理學（涉及活組織檢查的解讀）更加定量化。反過來，這種進步應該提高疾病診斷的準確性，並幫助醫生跟蹤治療的有效性，以便及時做出任何必要的改變。
大多數病理學家已經在某種程度上使用計算機，即使只是在患者檔案中做筆記。除了電腦顯示器外，病理學家的桌子上通常還堆滿了各種筆記本和成堆的檔案。然而，只有研究病理學家才有可能將樣本作為數字檔案進行檢查。總的來說，今天的病理學家缺乏製作或獲取數字化切片的能力，而美國食品和藥物管理局僅批准對少數與乳腺癌相關的醫療應用進行此類切片的審查。
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目前，每年準備的數億張病理切片的處理方式與 100 多年前相同。將組織樣本切成紙一樣薄或更薄的切片，並用染色劑突出特定特徵。然後，病理學家將玻璃切片放在顯微鏡下。例如，在乳腺癌活組織檢查中，病理學家會尋找組織中的一系列特徵，包括切片中異常細胞的數量和腫瘤分級，後者取決於細胞結構等特徵。“現在這是透過眼睛在顯微鏡下完成的，觀察每一個小點，”匹茲堡大學病理學系主任喬治·K·邁克洛波洛斯說。
事實上，病理學家不會檢視每張切片上的每個點，但數字化的版本可以更徹底地檢查。計算機可以分析每個數字切片上的每個畫素。它可以找到並測量指示健康和疾病的屬性——例如每個細胞中每個畫素的內部結構、顏色、紋理和強度。 病理學家在顯微鏡下只會評估少量細胞中的這些相同屬性。
然而，轉向計算機不會將病理學家排除在畫面之外。相反，數字化切片實際上可以將更多病理學家帶入診斷過程，從而避免醫療錯誤。邁克洛波洛斯說，就診斷諮詢他人是“病理學日常工作的一部分”。但今天，他說，“你把玻璃切片放在郵件中，即使使用最快的方法，也需要兩三天才能到達那裡。” 透過數字病理學，組織影像可以電子方式傳送給其他人，或者更可能的是，釋出在安全的網站上，並在幾秒鐘內提供給世界另一端的病理學家進行會診。 如果切片的諮詢變得如此容易、如此快速，病理學家可能會比現在更頻繁地進行會診。正如邁克洛波洛斯所說，“會診是解決爭議的唯一方法，專家們經常意見不一致。所以你需要將切片傳送給外部專家。”
總之，這兩大進步——更定量的分析和更快的影像共享以進行會診——是病理學樣本數字化的主要理由。然而，要實現這一目標，將取決於解決一系列技術和機構挑戰，Aperio 和其他數字技術公司已經開始著手解決這些挑戰。
實現這一願景的一個主要障礙僅僅是生成載玻片上標本的高解析度數字影像，這項任務比看起來更難。在 20 世紀 90 年代初期，一些病理學家開始嘗試數字方法，他們只是將數碼相機對準顯微鏡的目鏡並拍攝影像。除了笨拙之外，這種方法未能提供所需的解析度。
在目前的數字病理學中，切片像往常一樣製備，然後將其裝入掃描器。掃描器內部的顯微鏡物鏡——基本上是一個放大鏡——在切片上來回移動，成像技術（例如 CCD（電荷耦合器件）相機）捕獲影像。速度是數字病理學的關鍵。例如，Aperio 的掃描器可以在大約兩分鐘內以每畫素 0.5 微米的解析度數字化一個典型的樣本——大約 15 毫米見方，或大致相當於郵票的尺寸。
這些數字揭示了一個根本性的挑戰。僅將一張這樣的切片數字化到詳細觀察所需的解析度就需要 9 億畫素。相比之下，一張 4 × 5 英寸的照片以 300 點/英寸的解析度掃描——這是雜誌印刷的標準解析度——僅由 180 萬畫素組成。因此，數字病理切片需要多 500 倍的畫素。更快地數字化影像需要更快的電子裝置來收集和處理資料。一些掃描器以稱為圖塊的正方形碎片獲取玻璃切片上的影像，然後軟體將它們拼接成完整的數字切片。其他裝置，例如 Aperio 的裝置，像傳真機一樣以條紋掃描切片，並動態構建影像。
無論掃描器執行速度多快，速度永遠不夠快。“我們每年可能[準備] 150 萬張玻璃切片，還不包括特殊染色等等，”匹茲堡大學醫學中心的皮膚病理學家喬納森·何說。如果一臺掃描器以每張切片兩分鐘的速度執行，那麼為該醫療中心掃描一年的切片將需要 300 萬分鍾——每天 24 小時、每週 7 天掃描超過五年。
數字技術是否足夠好？
另一個迫在眉睫的問題是，病理學家在計算機螢幕上檢視來自 Aperio 和其他公司的切片時，是否能夠像在顯微鏡下檢查標準切片時一樣識別組織異常。德拉任·M·朱基奇和他的一些匹茲堡醫療中心的同事在 2006 年《人類病理學》雜誌上的一篇文章中比較了傳統病理學和數字技術。在大多數情況下，這些病理學家發現數字檔案在透過檢視影像來幫助他們診斷疾病方面與顯微鏡切片幾乎一樣好。
如果數字病理學僅與古老的方法一樣好，那麼什麼可以使其更好呢？輕鬆共享切片的能力是一個答案。例如，Net Image Server 以及 Olympus 的 OlyVIA 檢視器軟體的工作方式很像普通的網頁。此軟體不是傳送數字化的切片（大小可能達到千兆位元組甚至更大，資訊量相當於三個光碟），而是在網站或伺服器上建立一個切片儲存庫。
當病理學家單擊縮圖時，奧林巴斯軟體會下載足夠多的影像以填充螢幕上的檢視框。這很像在 Google 地球上查詢地址，使用者會獲得一個檢視框大小的衛星影像。檢視器只需使用滑鼠單擊並拖動即可檢視更多衛星影像。OlyVIA 也可以這樣做。如果病理學家僅傳送大檔案的一部分，則其他人可以透過數字使用者線路 (DSL) 或電纜連線到網際網路來檢視數字化的組織影像。
雖然電子共享將使病理學家更容易、更快速地相互諮詢，但僅此功能並不能為醫學帶來全新的能力。但計算機化影像分析可能會帶來更根本的變革。Aperio 和其他公司已經開發了分析軟體，並且正在努力開發更高階的版本。
在某些情況下，例如檢查乳腺癌影像，病理學家已經可以進入數字時代。例如，大約四分之一的乳腺癌會產生異常高水平的蛋白質，稱為人表皮生長因子受體 2，簡稱 HER2。這種蛋白質可以透過染色蛋白質在乳腺組織樣本中顯示出來，以便在組織切片中看到它。
傳統上，病理學家會觀察這些切片的染色強度和著色細胞的數量。對染色程度（強度測量）的視覺估計在不同病理學家之間可能會有很大差異。數字化結合測量每個畫素強度的軟體，可以量化強度測量，使分析更加統一和可靠。
到目前為止，只有來自 Aperio 和加利福尼亞州森尼維爾市 BioImagene 的技術獲得了 FDA 的批准，可以在計算機顯示器上解釋 HER2 水平的數字切片。然而，數字病理學公司的領導者希望能夠獲得更多的認可，並且該技術將繼續進步。“在未來，甚至在不遠的將來，”匹茲堡數字病理學公司 Omnyx 的負責人吉恩·卡特賴特說，“計算機可能會向您展示您的眼睛可能看不到的東西。” 例如，他想象病理學家希望量化在同一張切片上使用的多種染色劑。“如果有五種染色劑，你想用肉眼判斷它們的強度，那就別想了，”他解釋說。“你做不到，但計算機很容易分析不同顏色的強度。”
未來的改進
雖然幾家公司為臨床環境提供軟體，但必須吸引病理學家自己使用這些系統。為了幫助實現這一目標，開發人員正專注於為病理學家建立“駕駛艙”。顯示器可以顯示手術期間切除的總標本的數字切片，以及患者病史和總結各種其他測試結果的報告。
“這將需要數年時間，”索恩克森說。“您需要整合數字切片
資訊與醫院的實驗室資訊系統、放射系統和其他系統。您將需要所有這些接口才能實現共享。” 他補充說，“這些介面正在逐個建立，並且每個介面都是定製開發的。”
儘管面臨挑戰，但數字病理學已經進入臨床應用。但它首先從細分領域開始，例如乳腺癌標誌物的檢查。“醫院可能會首先將數字病理學用於其 20% 的樣本，然後在幾年內擴大這一比例，”卡特賴特說。“沒有人會突然戒掉傳統的顯微鏡。”
抵制變革的問題將永遠存在。“病理學家對顯微鏡感到自在，”何宣稱。“它是一種工具，就像手術刀或聽診器一樣。它是我們手指的延伸，並且有人抵制拿走顯微鏡。”
數字病理學將逐漸進入臨床病理學領域——並在此過程中擴充套件到法醫學領域。病理學家將更多地互動，更多地量化，並開發越來越客觀的方法來診斷疾病並判斷治療效果。