唐氏綜合徵 (DS) 是一種無法治癒的遺傳性疾病，據估計影響美國 40 萬人。其特徵是認知能力受損和身體發育異常。雖然科學家早就知道 DS 是由遺傳全部或部分21 號染色體的額外複製引起的，但唐氏患者常見的大腦缺陷的根本原因尚未完全闡明。
現在，一個使用 DS 小鼠模型的科學家合作團隊發現，僅有兩個基因就導致了他們動物中存在的大部分大腦異常。科學家們希望他們的發現將有助於科學家瞭解患有這種疾病的人類的大腦缺陷，並有助於開發藥物來治療唐氏患者的認知障礙。
先前的研究表明，DS 小鼠的大腦缺陷很早就發生，在小鼠仍在發育胚胎時就出現了。這些缺陷是由於大腦神經元彼此之間如何溝通的異常引起的——透過興奮性訊號（刺激其他神經元進行溝通）或抑制性訊號（阻止其他神經元放電）。在胚胎髮育過程中，建立興奮性和抑制性神經元的適當比例對於最佳大腦功能至關重要。這些電路是記憶形成和學習的基礎。
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人類 21 號染色體上有 300 多個基因。因此，DS 的某些特徵——包括認知缺陷、心臟缺陷、胃腸道問題和肌張力低下——可能是由於 21 號染色體上單個基因的額外複製；額外基因的組合；或某些冗餘基因可能對其他染色體的基因產生影響。這種複雜性大大減緩了研究人員試圖瞭解如此多種症狀和異常如何產生的遺傳基礎的步伐。
在由當時在華盛頓特區兒童國家醫療中心的 Tarik Haydar 領導的新研究中，科學家們試圖確定 DS 小鼠中哪些額外的基因導致了大腦缺陷。（Haydar 目前是波士頓大學醫學院的解剖學和神經生物學教授。）他們的結果於 7 月 18 日在網上發表在Nature Neuroscience（《大眾科學》是自然出版集團的一部分）上。
首先，科學家們發現胚胎 DS 小鼠的大腦中興奮性和抑制性神經元的比例異常，抑制性細胞的數量要多得多。然後，他們查看了 DS 小鼠中存在的額外基因列表，並將注意力集中在 Olig1 和 Olig2 上，之前的研究已知這兩種基因可以程式設計發育中的大腦產生抑制性神經元。然後，他們設計了一代 DS 小鼠，使其具有這些基因的正常遺傳劑量。他們發現，僅僅消除多餘的 Olig1 和 Olig2 複製就可以防止大腦缺陷並恢復神經元之間的正常通訊。
“這是一組非常精巧的實驗，非常難做，”約翰霍普金斯大學醫學院的生理學教授 Roger Reeves 說，他研究唐氏綜合徵中基因作用的機制，但沒有參與這項研究。Reeves 說，研究結果“大大擴充套件了我們對這些失衡如何產生的理解，並證明了[這些基因]在這種失衡中的具體作用”。他補充說，這些發現對目前正在進入臨床試驗的幾種旨在改善 DS 認知缺陷的藥物具有重要意義。
下一步將是確定成年小鼠的行為是否不同或在學習和記憶測試中表現更好。Reeves 指出，近年來科學家們對這些測試的有效性提出了質疑，但他說，總的來說，該團隊的資料“強烈暗示”修改後的小鼠在功能測試中表現會更好。
儘管現在說這些發現如何與患有 DS 的人類相關還為時過早，但 Haydar 指出，人類也具有 Olig1 和 Olig2，並且這些基因產生的蛋白質在小鼠和人類中執行類似的功能。研究人員在他們的論文中得出結論，這些基因可用作“合理開發 DS 認知障礙早期干預療法的生物標誌物”。
Haydar 還希望他的團隊可以使用這些結果開始尋找影響 Olig1 和 Olig2 表達的分子，以防止 DS 小鼠的大腦缺陷。這些實驗可能會導致新的治療 DS 認知障礙的人類療法，而認知障礙通常是該疾病最令人衰弱的方面。
“這是一個非常棘手的問題，”Haydar 說。在理解 DS 缺陷的遺傳基礎方面取得的進展令人沮喪，部分原因是可能涉及的基因數量眾多，而且還因為很多事情都發生了變化，他解釋說。“僅僅這兩個基因本身就能產生重大影響，這是一個很大的驚喜，”他補充說。“它給了我們解開這個謎團的希望。”