本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點。
一場摩托車事故使你的腿粉碎性骨折。疼痛是刺痛的、劇烈的、包羅永珍的，是你前所未有的體驗。你的康復之旅始於一次成功的手術，但你發現為了應對疼痛和維持日常功能，你正在服用大量的阿片類止痛藥。起初，它們效果很好，疼痛也減輕了。
但過了一段時間，你注意到疼痛又捲土重來，並且已經蔓延到腿以外的地方。現在，以前不太困擾你的事情——比如手被熱水濺到或腳趾撞到——都變得難以忍受。藥物不應該是有效的嗎？為什麼你感覺更加疼痛？
阿片類藥物是我們掌握的最強效的鎮痛藥，幫助數百萬人應對與手術、骨折和癌症相關的劇烈疼痛。但是，阿片類藥物有時實際上會使人們對疼痛更加敏感，這種情況被稱為阿片類藥物引起的痛覺過敏（OIH），而不是提供鎮痛——即緩解疼痛。英國醫生克利福德·奧爾巴特在19世紀首次認識到這種令人困惑的現象。在觀察到他的病人每天給自己注射嗎啡後，他想知道：“嗎啡是否傾向於鼓勵它聲稱要緩解的疼痛呢？”
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今天，鑑於關於阿片類藥物使用者中阿片類藥物引起的痛覺過敏發展的報告相互矛盾，阿片類藥物引起的痛覺過敏在疼痛醫生中是一個有爭議的問題。然而，它可能是持續使用阿片類藥物效果降低的一個重要因素。在某些情況下，它可能導致一種被稱為劑量遞增悖論的惡性迴圈。迫切尋求緩解的患者服用更多的阿片類藥物，但這隻會加劇問題並加重他們潛在的痛苦。
華盛頓大學西雅圖分校麻醉學和疼痛醫學教授簡·巴蘭坦（Jane Ballantyne）表示：“阿片類藥物引起的痛覺過敏是阿片類藥物毒性的一種表現，通常與高劑量和高 potency 的阿片類藥物以及長期使用有關。”她研究阿片類藥物已超過 25 年。“它類似於曬傷，有人碰到你時會非常痛苦。通常，OIH 患者無法忍受被觸控，”她補充道。阿片類藥物使用的這種相當令人擔憂的副作用的流行程度，或者究竟誰會遭受這種副作用，仍然知之甚少，儘管長期使用阿片類藥物似乎是一個重要的風險因素。
迄今為止規模最大的阿片類藥物引起的痛覺過敏研究涉及超過 10,000 名男性和女性。參與者被要求將手放在冰冷的水中，儘可能長的時間，以此來衡量他們對冷痛的耐受程度。那些報告經常使用阿片類藥物的人無法像不使用阿片類藥物的人那樣長時間地忍受冰冷的水。與其他止痛藥（如對乙醯氨基酚）的常規使用者相比，阿片類藥物使用者對冷痛的耐受性也較低。這表明阿片類藥物暴露確實可以提高對疼痛的敏感性。
另一項針對 187 名患有慢性疼痛的成年人的研究報告稱，與不使用阿片類藥物的患者相比，定期服用阿片類藥物的患者對熱的敏感性增加。其他研究已經檢查了在較小群體中阿片類藥物引起的痛覺過敏的患病率，範圍從健康志願者到在手術期間接受高劑量阿片類藥物的患者，再到以前的阿片類藥物成癮者。在所有這些群體中都觀察到疼痛敏感性增加，尤其是在持續或高劑量使用阿片類藥物後。長期接受阿片類藥物治療的患者抱怨止痛效果不佳和嚴重爆發性疼痛的軼事報告，也增加了支援阿片類藥物引起的痛覺過敏的證據廣度。
然而，這些研究中的大多數都受到參與者數量少和調查時間相對較短的限制，這使得它們與臨床的相關性不確定。相比之下，一些報告表明，在定期服用阿片類藥物的癌症疼痛患者和慢性腰背痛患者中，沒有發生阿片類藥物引起的痛覺過敏，這導致一些人得出結論，對於這些患者來說，耐受性可能是一個更緊迫的問題。這是藥理學中的一種常見現象，其中需要更高劑量的藥物才能產生相同的效果。事實上，區分阿片類藥物引起的痛覺過敏和耐受性的困難使得估計經歷過它的人數具有挑戰性。
然而，阿片類藥物引起的痛覺過敏和耐受性是錯綜複雜地聯絡在一起的；兩者都會降低藥物的有效性。巴蘭坦說：“從理論上講，減少劑量應該足以對抗阿片類藥物引起的痛覺過敏，而增加劑量應該可以克服耐受性。但通常在實踐中我們看到，給予更高劑量的阿片類藥物也可以克服痛覺過敏。“然而，這隻會加劇服用更多阿片類藥物來對抗痛覺過敏的惡性迴圈，同時增加其他嚴重副作用的風險。”
與耐受性的相似性、診斷的困難以及科學文獻中相互矛盾的報告，都導致了對阿片類藥物引起的痛覺過敏在慢性疼痛患者中的重要性的懷疑。一些疼痛醫生認為，它不足以構成嚴重風險來停止使用阿片類藥物。 2017 年，美國食品和藥物管理局致函給擁有已批准阿片類藥物的製藥公司，要求他們進行上市後研究，以更好地評估阿片類藥物副作用的風險，包括阿片類藥物引起的痛覺過敏——這表明人們對這個問題的認識日益增強。
到目前為止，關於阿片類藥物引起的痛覺過敏最引人注目的證據來自動物研究，這些研究揭示了潛在的機制。無數研究表明，給齧齒動物重複劑量的阿片類藥物會使它們在常見的疼痛測試中更加敏感，並且神經遞質穀氨酸可能是一個主要原因。穀氨酸是大腦中最豐富的神經遞質，促進神經之間的交流。阻斷穀氨酸的作用可以減少或預防阿片類藥物引起的痛覺過敏。
除了穀氨酸外，神經膠質細胞（大腦和脊髓中的星形免疫細胞）可能是阿片類藥物引起的痛覺過敏的另一個潛在驅動因素。當被啟用時，神經膠質細胞可以釋放作用於許多不同神經的促炎物質，創造一個超敏環境，這可能解釋了阿片類藥物引起的痛覺過敏的廣泛和瀰漫性疼痛。除了停止阿片類藥物治療（這對許多患者來說是不切實際的）之外，治療疼痛敏感性增加的關鍵將是在不干擾這些藥物理想的鎮痛特性的情況下，靶向這種超敏炎症狀態。
儘管阿片類藥物引起的痛覺過敏對某些人來說可能是一個嚴重的問題，但重要的是要強調，阿片類藥物的止痛效果通常會抵消致痛效果，並且這些藥物可以為遭受難以想象的痛苦的人們提供生命線。更具體地說，由於過去十年美國阿片類藥物的消費量急劇增加，巴蘭坦認為，減少阿片類藥物的使用可能對阿片類藥物引起的痛覺過敏產生最大的影響。“阿片類藥物的最大成功似乎在於間歇性使用而不是持續使用，但要憑經驗證明這一點仍然是一個重要的研究問題，”她說。“透過不持續使用阿片類藥物，你能否預防阿片類藥物引起的痛覺過敏和對高劑量的需求？瞭解這一點將有助於避免長期使用阿片類藥物所見的破壞性副作用，並使我們能夠比現在更好地治療阿片類藥物患者。”
要更深入地瞭解阿片類藥物和疼痛，請參閱我們 2020 年 1 月刊中的《如何打破阿片類藥物的束縛》一文。